Articles

Frontiers in Neuroscience

introduktion

blod-hjernebarrieren (BBB) dannes af et endotelcelle (EC) monolag mellem blodet og centralnervesystemet (CNS), der bidrager til at opretholde strukturel og funktionel homeostase i hjernen. BBB-strukturen interagerer med perivaskulære pericytter, mikrogliale celler, astrocytter og neuroner, der sammen danner de neurovaskulære enheder (Abbott et al., 2010; Obermeier et al., 2013; gu og Gu, 2015; banker, 2016). Især er BBB-permeabilitet-delvis-en funktion af pericyt-reguleret endotel-transcytose. BBB er dannet af et EC-netværk, der er stift forbundet med komplekse krydsningssystemer bestående af mindre trans-membrantæt kryds (TJ) proteiner, herunder krydsadhæsionsmolekyler (marmelade), endotelcelle-selektive adhæsionsmolekyler, occludiner og claudiner (Ballabh et al., 2004; Van Itallie og Anderson, 2014). Dette skaber en grænse mellem CNS og perifer cirkulation til regulering af blod-CNS-udveksling (Kousik et al., 2012).

BBB er kritisk for vedligeholdelsen af hjernehomeostase, da den regulerer indtrængen af makromolekyler, ioner og neurotransmittere fra blodet til hjernen (Abbott et al., 2010; Lippmann et al., 2013, 2014, Erickson and Banks, 2018). Især begrænser BBB indtrængen af neurotoksiske stoffer fra periferien og bidrager til vedligeholdelse af et stabilt mikromiljø for optimal neuronal funktion for at forhindre kritisk CNS-skade (Abbott et al., 2010). Denne meget selektive permeable barriere tillader passiv diffusion af visse gasser, vand og lipidopløselige molekyler, hvilket er nødvendigt for effektiv neural funktion (Bellettato og Scarpa, 2018). Nyere forskning har vist, at misbrugsstoffer, herunder kokain, methamfetamin (METH), morfin, heroin, nikotin og alkohol, forårsager BBB-dysfunktion ved at ændre TJ-dannelse og proteinekspression (2005; Abbott et al., 2006). Koncentrationen og fordelingen af et lægemiddel regulerer dets passage (Pardridge, 2012).240 millioner mennesker er alkoholafhængige, mere end en milliard er rygere, og omkring 15 millioner er ulovlige stofbrugere. Stofbrugsforstyrrelse er enten direkte eller indirekte ansvarlig for 11,8 millioner årlige dødsfald; desuden varierer brugen af forskellige stoffer på tværs af geografiske placeringer. I 2017 døde 70.237 mennesker i USA af overdosering af lægemidler (Kariisa et al., 2019). Den nationale undersøgelse om stofbrug og sundhed anslog, at cirka 20 millioner amerikanere har brugt ulovlige stoffer inden for den sidste måned, hvilket forventes at nå 9,2% af den amerikanske befolkning. Derudover er der betydelige kønsbaserede forskelle i indledningen af stofbrug såvel som neurotransmittersystemer og neurale kredsløb blandt personer med stofbrugsforstyrrelser. Individuelle forskelle i afhængighedsadfærd afhænger af flere faktorer, herunder metoden til lægemiddeladministration, sociokulturelle faktorer, genetik, personlighedstræk og flere biologiske processer (Becker et al., 2017). Desuden har prækliniske undersøgelser vist, at kvinder ofte viser højere responsivitet over for lægemidler sammenlignet med mænd.menstruationscyklus og østrogen er afgørende for behandlingsresultatet hos kvindelige stofbrugere. Specifikt kan sværhedsgraden af abstinenssymptomer variere mellem luteal og follikulær menstruationsfase (Snively et al., 2000; Terner og de vid, 2006; Allen et al., 2010). Mænd har en højere metabolisk hastighed, som påvirker neurale mekanismer (Fattore et al., 2014). Uanset hvad udviser både mænd og kvinder hjerneændringer efter brug af misbrugsmedicin (Leyton, 2007; Vegener og Koch, 2009; Viluhn et al., 2010; Andersen et al., 2012).

misbrugsmedicin øger BBB-permeabiliteten, hvilket igen øger tilstrømningen af perifere toksiner i hjernen. Følgelig aktiverer BBB-dysfunktion neuroinflammatoriske veje ved at øge astro-glialaktivering, hvilket igen øger BBB –permeabilitet og følsomhed af CNS over for fremmede molekyler (Kousik et al., 2012; Ronaldson og Davis, 2015). BBB-integritetstab bidrager til ændringer i transportveje, forstyrrelse af EF-celleinteraktioner, omfordeling og/eller nedregulering af TJ-proteinmodifikationer (Kousik et al., 2012; Rochfort et al., 2014; Yang et al., 2019). Denne gennemgang opsummerer signalmekanismerne, der bidrager til narkotikamisbrugsrelateret BBB-dysfunktion (Figur 1).

figur 1

Figur 1. Skematisk repræsentation, der viser lægemiddelinduceret tab af blodhjernebarriere (BBB) permeabilitet og den tilhørende neurodegeneration. Den neurovaskulære enhed og BBB påvirkes af forskellige misbrugsmidler, som ændrer beholderpermeabilitet via forstyrrelse af stramme krydsproteinkomplekser (krydsadhæsionsmolekyler, endotelcelle-selektive adhæsionsmolekyler, occludiner og claudiner), transportsystemer og intracellulær signalering. BBB-forstyrrelse, som påvirker immuncelletransmigration og neuroinflammation og bidrager til et ubalanceret redokssystem, påvirker hjernens mikromiljø og homeostase, hvilket fører til neurotoksicitet (skabt med Biorender.com).

kokain

verdens narkotikarapport anslår, at 18,8 millioner mennesker på verdensplan brugte kokain i 2014 (FN ‘ s kontor for narkotika og kriminalitet, 2016). I 2016 rapporterede National Institute on Drug Abuse en aldersjusteret kokainmedieret dødelighed på 52,4% i USA. Kokain er et stærkt vanedannende stimulerende middel, der begrænser dopamin og monoamin genoptagelse gennem dopamintransportør (DAT) antagonisme (Kousik et al., 2012). Hæmning af monoaminoksidase fører til ubalanceret produktion af frie radikaler, hvilket genererer oksidativ stress og neuroinflammation. Kontinuerlig kokainadministration har vist sig at bidrage til en stigning på 50% i BBB-permeabilitet med et samtidig fald i transendotelial elektrisk modstand (TEER) på grund af kældermembran og neurovaskulær kapillærforstyrrelse på grund af opreguleret matrice metalloproteinase (MMP) og tumornekrosefaktor (TNF-Kurt) ekspression (Sharma et al., 2009). Desuden er TJ-proteintab og-ændring, specifikt nedsat JAM-2 og occludens-1 (so-1) niveauer, karakteristiske for kokaintransit over BBB (Dietrich, 2009). CCL2 (C-C motiv chemokinligand-2) og CCR2 (C-C motiv chemokinreceptor-2) ekspression opregulering er også blevet rapporteret (Fiala et al., 2005). Kokainbrug påvirker intercellulære kryds og forårsager cellerøvning, hvilket bidrager til øget permeabilitet og nedsat TEER-værdier på tværs af BBB-monolag (Fiala et al., 2005; Srinivasan et al., 2015).

en alternativ vej til kokaininduceret BBB-permeabilitetsændring involverer blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF) mellemprodukter (Yao et al., 2011). Kokainbinding til sigma-receptorer fremkalder en proteolytisk signalkaskade, der initierer pdgf-B-kædesamling, et grundlæggende mellemprodukt for øget membranpermeabilitet, der hæmmer butiksdrevet calciumindgang (Yao et al., 2011; Cristina Brailoiu et al., 2016; Rosado, 2016). Desuden har kokainbinding til sigma-receptorer været forbundet med dopaminoptagelsesinhibering og forbedret dopaminfrigivelse, der neutraliserer virkningerne af antistofreversering på øget pdgf-ekspression (Kumar, 2011). Hos rotter har kronisk kokaineksponering vist sig at øge BBB-permeabilitet i hippocampus og striatum, hvilket antyder, at hippocampus kunne blive påvirket af glial-og cytokinmigration uden signifikante ændringer i kortikal eller cerebellar permeabilitet (Riley et al., 2017). Desuden er det for nylig blevet afsløret, at akut kokainadministration ændrer BBB-permeabilitet og kan øge neurotoksiciteten hos frie bevægelige rotter (Barr et al., 2019).

astrocytter har komplekse morfologier, der involverer omfattende processer, der kommunikerer inden for den neurovaskulære enhed og opretholder BBB. Kokaineksponering forstærker afvigende astrogliale reaktioner i cellulære og dyremodeller, hvilket fører til tab af BBB integritet og funktion (Fattore et al., 2002; Yang et al., 2016). Andre undersøgelser har rapporteret kokaininduceret neuroinflammation og BBB-forstyrrelse medieret ved aktivering af hjernemikroglialceller for at udskille flere cytokiner, kemokiner og andre neurotoksiske faktorer (Yao et al., 2010; Buch et al., 2012). Kokain opregulerer disse inflammatoriske mediatorer og celleadhæsionsmolekyler, herunder intercellulær adhæsionsmolekyle-1, vaskulær celleadhæsionsmolekyle og aktiveret leukocytcelleadhæsionsmolekyle i BBB-endotelet (Fiala et al., 1998; Yao et al., 2011).

tidligere in vitro-Fund har vist, at eksponering af pericytter for kokain opregulerer proinflammatoriske cytokiner i både intracellulære og ekstracellulære rum. Derudover aktiverer kokain Src-pdgfr–Kurt-NF-kB-vejen, hvilket forbedrer ckscl10-sekretionen. Dette medfører øget neuroinflammation i humane hjerne vaskulære pericytter (tabel 1), hvilket yderligere fører til forstyrrelse af neurovaskulær enhed og immuncelletransmigration over BBB (Niu et al., 2019; Sil et al., 2019).

tabel 1

tabel 1. Sammendrag af kokain-og metamfetamininduceret neurotoksicitet baseret på deres virkning på den strukturelle integritet af blodhjernebarrieren og deres respektive molekylære veje.

METH

METH er et stærkt vanedannende og ulovligt psykostimulerende middel og er det næstmest misbrugte stof i USA. Det påvirker hjernens homeostase negativt gennem BBB dysfunktion og hypertermi (O ‘ Shea et al., 2014). Dens høje lipofilicitet muliggør hurtig og omfattende transmigration over BBB. METH-binding til DAT inducerer reverseringstransport af noradrenalin, serotonin (5HT) og dopamin, hvilket forårsager deres overdrevne frigivelse i synapsen (Kousik et al., 2012). Desuden hæmmer det monoamin genoptagelse, der fører til postsynaptisk spaltestimulering (Kousik et al., 2012). Kronisk meth-administration forårsager irreversibel svækkelse af serotonin-og dopamintransport til synaptiske terminaler i forskellige hjerneområder, især i hippocampus.forskellige meth-doseringsparadigmer forstyrrer signifikant endotel TJ-samling ved at inducere nedregulering, fragmentering eller omfordeling af større TJ-proteiner, herunder claudin-5 og Tso-1, som medieres af MMP-1 og MMP-9 peptidaser. Dette fører til reduceret endotelbarriertæthed og øget BBB paracellulær permeabilitet (Mahajan et al., 2008; Ramires et al., 2009; Banerjee et al., 2010; Liu et al., 2012; Toborek et al., 2013; Sajja et al., 2016; Rubio et al., 2017). Desuden nedregulerer gentagen intravenøs meth-administration TJ-proteiner, hvilket forårsager glutathionudtømning og øger endotel reaktive iltarter (ROS) niveauer. Dette udløser actinpolymerisering, der muligvis involverer aktivering af actinrelateret protein 2/3 kompleks eller myosin letkædekinase og dets nedstrøms mål RhoA (Mahajan et al., 2008; Ramires et al., 2009; Banerjee et al., 2010; Park et al., 2013). Hos mus har forskning vist, at METH-induceret glukosetransportør og nedregulering af optagelse er en vigtig årsagsfaktor for tab af BBB-integritet (Abdul Muneer et al., 2011). Yderligere reducerer METH TJ-proteinekspression, omarrangerer f-actin-cytoskelettet og øger BBB-permeabilitet gennem Rho-associeret proteinkinaseafhængig vejaktivering i frontalloberne og isolerede primære mikrovaskulære endotelceller., 2019).

andre neurotoksicitetsmekanismer er også blevet foreslået, herunder den METH-inducerede stigning i reaktiv oksidativ stress og ROS-niveauer, som aktiverer myosin letkædeproteinkinase og derved reducerer TJ-proteinekspression (Gonrisalves et al., 2010). Derudover kan METH-induceret TJ-proteinnedregulering og resulterende BBB-integritetsforstyrrelse involvere aktivering af NF-kB-transkription og proinflammatoriske cytokiner (TNF-Kurt) i BBB-endotelceller (Coelho-Santos et al., 2015; Rom et al., 2015). METH-transit på tværs af BBB beskadiger nucleus accumbens shell-regionen og præfrontal bark og forårsager hypertermi, neuroinflammation og hjerneødem (Kousik et al., 2012). Nylige undersøgelser har rapporteret METH-induceret pericyt migration via sigma-1 receptor aktivering, p53 opreguleret modulator af apoptose ekspression og nedstrøms mitogenaktiveret proteinkinase og Akt/PI3K veje i C3H/10T1/2 celler, hvilket fører til BBB dysfunktion., 2017). METH-aktiveret mikroglia og astrocytter i den neurovaskulære enhed kan fremme neurotoksicitet og astroglial reaktivitet og inducerer tab af BBB-integritet (Asanuma et al., 2004; Dietrich, 2009). Derudover øger METH ekspressionen af det glialfibrillære sure protein, karr1-receptorer, TNF-Karr, IL-6 og IL-8 i mus-og rotteastrocytter. Dette fører til METH-induceret betændelse i mikroglialceller, hvor øget TNF-Release kan aktivere BBB endotel, hvilket øger transmigration af cirkulerende leukocytter gennem Den Utætte BBB (Malaplate-Armand et al., 2005; Shah et al., 2012; Chang et al., 2015; tabel 1).

morfin

opioider er almindeligt anvendte analgetika, der binder med opioid-og / eller toll-lignende receptorer (TLR) i CNS (Chaves et al., 2017; Yang et al., 2018). Transcellulær opløst stof og fremmedhad transport over BBB styres selektivt af de lokale tilstrømnings-og efflukstransportører, herunder ATP-bindende kassette (ABC), P-glycoprotein (P-gp, ABCB1), brystkræftresistensprotein (ABCG2), multidrugresistensassocierede proteiner (ABCC) transportører og opløste bæretransportører (Abbott et al., 2010; Chaves et al., 2017). Blandt de fire centrale opioidreceptorfamilier er LARP-opioidreceptorer primært ansvarlige for de smertestillende virkninger. Mikrovaskulære endotelceller har høj affinitet og specifikke opiatbindingssteder, der formidler morfins virkninger på CNS (Stefano et al., 1995).

morfin udøver sine virkninger ved direkte at virke på CNS med dets ulovlige anvendelse, der fører til tolerance og narkotikamisbrug (Gach et al., 2011). Drug transmigration er afgørende for psykologisk afhængighed. Morfin ændrer BBB-homeostase og permeabilitet gennem proinflammatorisk cytokinaktivitet, intracellulær calciumfrigivelsesdysregulering og myosin-let kæde proteinkinase-aktivering, hvilket resulterer i ROS-medieret neurotoksicitet (Kousik et al., 2012).

P-gp begrænser nettotransporten af flere fremmede substrater ind i hjernen gennem aktiv ensrettet udstrømning. Denne transportør regulerer fremmedstofs farmakokinetik i hjernen ved at hæmme eller øge deres bevægelse over BBB, hvilket begrænser morfinindtræden i hjernen (Tournier et al., 2011). Desuden dæmper P-gp morfininducerede migrerende egenskaber og transkriptionelle effekter (Miller, 2010). Akut morfinbehandling hæmmer P-gp-ekspression, hvilket øger morfinoptagelsen i hjernen, hvilket ændrer de akutte smertestillende og lokomotivmorphineffekter og selektivt ændrer kritiske transkriptionsresponser i nucleus accumbens (Seleman et al., 2014). Dette indikerer, at transportsystemet bidrager væsentligt til at formidle BBB-integritet og permeabilitet af bærermedieret transport (tabel 2).

tabel 2

tabel 2. Sammendrag af morfin -, heroin -, nikotin-og alkoholinduceret neurotoksicitet i henhold til deres virkning på BBB ‘ s strukturelle integritet og deres respektive molekylære veje.

Heroin

der har været en hurtig stigning i opioidmisbrug i USA med cirka 580 nye heroinbrugere hver dag. Dødsfald som følge af opiatoverdosering, herunder smertestillende midler og heroin, steg med 200% mellem 2000 og 2014 (Rudd et al., 2016). Heroin kan reversibelt metaboliseres til morfin; ved selektiv transmigration over BBB omdannes heroin til morfin og metaboliseres til 6-monoacetylmorphin (6-MAM). Den overlegne heroin lipofilicitet tillader hurtigere transit over BBB end morfin., 2013). Når heroin syntetiseres, øges dets BBB-penetrationshastighed med 100 gange, hvilket kan bidrage til dets høje vanedannende potentiale., 2013). Disse vanedannende egenskaber reguleres af den oprensede opioidreceptor (MOR), som formidler de givende virkninger af heroin. En nylig undersøgelse rapporterede, at 6-MAM har en højere affinitet for G-proteinaktivering af G-opioidreceptor end morfin (Seleman et al., 2014).

heroins virkninger involverer indirekte dets metabolitter (morfin og 6-MAM), der fungerer som substrater i P-gp-membranregulering. Ved heroinovergang til hjernen har den en højere syntetiseret koncentration end morfin. Dette antyder, at metabolitten er den primære effektor af de skadelige virkninger af heroin på BBB. I den ekstracellulære hjernevæske binder og aktiverer disse metabolitter MORs, som regulerer vigtige neurologiske automatiske processer., 2013). P-gp-hæmning ved BBB forstyrrer akut BBB-permeabiliteten og selektiviteten i nucleus accumbens (Seleman et al., 2014). Desuden nedregulerer forhøjede niveauer af disse metabolitter i hjernen TJ-proteinekspression, især TSO-1, hvilket øger BBB-permeabiliteten. I modsætning hertil har der været rapporter om øget JAM-2 TJ-proteinekspression (Seleman et al., 2014; tabel 2).

nikotin

nikotin er et stimulerende middel, der virker som en nikotinacetylcholinreceptoragonist. Dens høje lipofilicitet muliggør hurtig (10-20 s efter indånding) transit over BBB. Kronisk eksponering for nikotin forstyrrer TJ-proteiner og resulterer i en ionisk ubalance inden for BBB-mikromiljøet. Derfor forårsager dette iskæmisk hypoksi og forværrer slagtilfælde-associeret hjerneødem og neuronal skade (Paulson et al., 2006; Bradford et al., 2011). Nikotineksponering ændrer BBB-permeabilitet gennem TJ-proteinmodulation. Det påvirker ikke de-1, 2; claudin-1, -3; eller -5 TJ proteinekspression, men det forstyrrer fordelingen af claudin-3 og til-1 TJ proteiner (Kousik et al., 2012). Desuden har nikotininduceret BBB-svækkelse vist sig at involvere nedsat TSO-1-ekspression, hvilket påvirker hjernens homeostase (Hutamekalin et al., 2008). Tilsvarende har statiske eller strømningsbaserede in vitro BBB-modelundersøgelser rapporteret tobaksinducerede ændringer i TJ-proteinekspression og omfordeling, hvilket øger intracellulær ROS/RNS og sekretorisk profil af forskellige proinflammatoriske markører (Hossain et al., 2011; Naik et al., 2014). Denne iltningsspænding fremmer aterosklerotiske læsioner og beskadiger galdeepitelceller (BECs) og TJ-proteiner via lavdensitetslipoproteinoksidering forstærket af ROS-aktivitet (Kousik et al., 2012). Desuden resulterer dette i øget transcytotisk aktivitet på tværs af BBB gennem induceret pinocytose (Kousik et al., 2012).direkte nikotinbinding til nikotinacetylcholinreceptorer på BECs inducerer frigivelse af acetylcholinafhængig salpetersyre (NO) via aktivering af neurovaskulær endotel NO-syntase., 2010). Her øger øget NO2 vaskulær membranpermeabilitet ved BBB. Desuden kompromitterer kronisk nikotinadministration BBB-integritet gennem TJ-proteintab og ændring (TSO-1, claudin-3 og JAM-1). Det påvirker regulerede BBB-transport-og receptorsystemer, der er essentielle for normal BBB-funktion, samt reducerer iontransportørernes funktionelle aktivitet., 2010). Nikotin har vist sig at mindske TEER og forstyrre BBB-transportsystemet, hvilket fører til øget fremmedhad optagelse (Hutamekalin et al., 2008; Manda et al., 2010; Rodrigues et al., 2011). Nikotin påvirker iontransportørernes funktionelle aktivitet, herunder Na+, K+, 2CL– cotransporter og Na+, K+-ATPase på BECs og hæmmer P-gp-aktivitet i CNS (Abbruscato et al., 2004; Paulson et al., 2006; Manda et al., 2010). Nylige undersøgelser indikerer, at h+/organisk kation antiporter system er involveret i blod-til-hjerne nikotintransport over BBB endotelceller TR-BBB13 (Tega et al., 2018; tabel 2). Den udfældede iongradientændring inducerer hjerneødem, hvilket yderligere forstyrrer BBB-integritet (Kousik et al., 2012).

alkohol

alkohol er et meget anvendt rekreativt stof, der er ansvarlig for 5,3% af dødsfaldene over hele verden. I USA er der 23 millioner alkoholmisbrugere med 88.000 mennesker, der dør af alkoholforstyrrelse. Alkohol virker på neurotransmitterreceptorer, herunder GABA, glutamat og dopamin, hvor hver receptor bidrager til forskellige fysiologiske virkninger, hvor kronisk alkoholadministration øger tolerance og afhængighed (Burnett et al., 2016). Endvidere kan lejlighedsvis alkoholforbrug føre til alkoholbrugsforstyrrelse på grund af afhængighed og tolerance (Costin and Miles, 2014). Regelmæssigt og overdreven alkoholforbrug forårsager hjerneskade, tab af hvidt stof, reduceret hjernevolumen og neuronalt tab forbundet med BBB (Mann et al., 2001; Muneer et al., 2012; Bjork og Gilman, 2014). Desuden er gråstoftab positivt korreleret med mange års alkoholmisbrug (Fein et al., 2002). Kronisk alkoholmisbrug inducerer neuroplastiske ændringer og tab af neurale kredsløb struktur og styrke (Mende, 2019).

hjernen hos personer med alkoholafhængighed har øget proinflammatoriske cytokiner, kemokiner, mikrogliale markører og inflammasomproteiner (He and besætninger, 2008; besætninger et al., 2013). Inflammatorisk cytokin-og ROS-aktivering bidrager til BBB-integritetsforstyrrelser i TLR4-knockout-mus., 2017). Endvidere har alkoholiske hjerner efter døden vist øget TLR2 -, TLR3-og TLR4-ekspression i den orbitofrontale hjernebark, som korrelerer med BBB-integritetstab (besætninger et al., 2013). Desuden indikerer de, at kronisk alkoholindtagelse øger TJ og neuroinflammatorisk protein (ERK1/2 og p-38) nedbrydning, hvilket kan fremme leukocythjerneinfiltration (Rubio-Arais et al., 2017).

hjernemikrovaskulære endotelceller (BMVEC) er forbundet med TJ for at danne et stramt monolag i BBB. Eksponering af BMVEC for alkohol øger iltning stress gennem myosin let kæde og TJ protein phosphorylering. Dette fører til nedsat TEER og øget leukocytmigration over BBB (Haorah et al., 2007). Yderligere inducerer alkohol BBB-dysfunktion og neuroinflammation gennem MMP-3/9 aktivering og angiogenese (VEGF)-A/VEGFR-2) svækkelse i primære endotelceller i hjernen (Muneer et al., 2012). Ethanol (EtOH) forstyrrer BBB-integritet via endotel transient receptorpotentiale (TRP) kanaler, som påvirker den intracellulære Ca2+ og Mg2+ dynamik. Dette øger endotelpermeabiliteten og ændrer inflammatoriske reaktioner (Chang et al., 2018). EtOH-medieret trpm7 ekspression nedregulering forårsager BBB dysfunktion og endotel integritet tab (Macianskiene et al., 2008; Oh et al., 2012). Samlet set er TRP-kanaler involveret i alkoholmedieret BBB-dysfunktion (tabel 2).

konklusion

BBB er afgørende i stofmisbrugsmedieret neurotoksicitet. BBB-netværkskarakteristika er involveret i funktionel begrænsning og transportkontrol samt opretholdelse af et konstant CNS-miljø. TJ – proteinforstyrrelser, neuroinflammation, oksidativ stress og ROS-produktion er grundlæggende mekanismer, hvorigennem lægemidler ændrer BBB-strukturen og integriteten. Hos voksne mangler det modne CNS betydelig regenerativ kapacitet, mens terminalt differentierede neuroner ikke kan opdele og erstatte sig selv. Øget celledød på grund af indtræden af neurotoksin kan føre til en for tidlig deaktiverende tilstand. Selv om der har været tidligere undersøgelser af virkningerne af misbrugsmedicin på BBB, er der behov for yderligere undersøgelser for at identificere nye terapeutiske mål. Bevidsthed om virkningen af misbrugsmedicin på BBB-integritet er altafgørende på grund af deres toksiske virkninger, som kan inducere immunreaktioner og neurodegeneration. Der er aktuelle undersøgelser af potentielle terapeutiske mål for at forhindre denne neurotoksicitet og formering. Detaljeret viden om fysiologi af narkotikamisbrugsassocieret BBB-dysfunktion med hensyn til TJ-proteinkomplekser, transportsystemer og intracellulære signalveje kunne muliggøre bestemmelse af effektive terapeutiske interventioner. Desuden kan en dyb forståelse af hjernemekanismer forbedre fremtidige forebyggelses-og behandlingsinterventioner. Omfattende forskning om de mekanistiske aspekter af narkotikamisbrugsmedieret BBB-dysfunktion kunne identificere bedre terapeutiske mål. Misbrug af polysubstans er blandt de betydelige udfordringer, som stofmisbrugere står overfor. Da hvert misbrugsmiddel har en anden mekanisme for BBB-forstyrrelse, kan forståelse af effekten af polysubstansmisbrug på BBB muliggøre evaluering af nye terapeutiske midler og systemisk forudsigelse af klinisk effektivitet. Fremtidige undersøgelser bør undersøge midler til at genoprette BBB-integritet, som kunne udvide videnskabelig viden og bidrage til nye terapeutiske mål.

Forfatterbidrag

TS, EP og KS designede og skrev hovedmanuskriptet. KS og MD bidrog til figuren, referencen placeret og korrekturlæst. Alle forfattere gennemgik dette manuskript.

finansiering

denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra National Institute of Health (NIH): DA044872.

interessekonflikt

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.

De Forenede Nationers Kontor for narkotika og kriminalitet (2016). Styrkelse af den statslige tjeneste for Narkotikakontrol i Den Kirgisiske Republik. FN ‘ s kontor for narkotika og kriminalitet. Tilgængelig online på: www.unodc.org (adgang til 24. februar 2020).

Google Scholar

Vegener, N., og Koch, M. (2009). Adfærdsforstyrrelser og ændret FOS-proteinekspression hos voksne rotter efter kronisk pubertetsbehandling med cannabinoid. Brain Res. 1253, 81-91. doi: 10.1016 / j. brainres.2008.11.081

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.