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Die ErbB/ HER-Familie von Protein-Tyrosinkinasen und Krebs

Die Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFR) besteht aus vier Mitgliedern, die zur ErbB-Proteinlinie (ErbB1-4) gehören. Diese Rezeptoren bestehen aus einer glykosylierten extrazellulären Domäne, einem einzelnen hydrophoben Transmembransegment und einem intrazellulären Teil mit einem Juxtamembransegment, einer Proteinkinasedomäne und einem carboxyterminalen Schwanz. Sieben Liganden binden an EGFR, einschließlich Epidermal Growth Factor und Transforming Growth Factor α, keiner bindet an ErbB2, zwei binden an ErbB3 und sieben Liganden binden an ErbB4. Die ErbB-Proteine fungieren als Homo- und Heterodimere. Das Heterodimer, bestehend aus ErbB2, dem ein Ligand fehlt, und ErbB3, das Kinase-beeinträchtigt ist, ist überraschenderweise der robusteste Signalkomplex der ErbB-Familie. Die Bindung des Wachstumsfaktors an EGFR induziert eine große Konformationsänderung in der extrazellulären Domäne, die zur Exposition eines Dimerisierungsarms in Domäne II des extrazellulären Segments führt. Zwei Ligand-EGFR-Komplexe vereinigen sich zu einem Back-to-Back-Dimer, in dem sich die Liganden auf gegenüberliegenden Seiten des Aggregats befinden. Nach der Ligandenbindung bilden EGFR-intrazelluläre Kinasedomänen ein asymmetrisches Homodimer, das dem Heterodimer ähnelt, das durch Cyclin und Cyclin-abhängige Kinase gebildet wird. Der Carboxyterminallappen der Aktivatorkinase des Dimers interagiert mit dem Aminoterminallappen der Empfängerkinase, was zu seiner allosterischen Stimulation führt. Nachgeschaltete ErbB-Signalmodule umfassen den Phosphatidylinositol-3-Kinase / Akt (PKB) -Signalweg, den Ras / Raf / MEK / ERK1 / 2-Signalweg und den Phospholipase C (PLCy) -Signalweg. Mehrere maligne Erkrankungen sind mit der Mutation oder einer erhöhten Expression von Mitgliedern der ErbB-Familie verbunden, einschließlich Lungen-, Brust-, Magen-, Darm-, Kopf- und Halskarzinomen sowie Pankreaskarzinomen und Glioblastomen (einem Hirntumor). Gefitinib, Erlotinib und Afatinib sind oral wirksame Proteinkinase-gezielte Chinazolinderivate, die zur Behandlung von ERBB1-mutiertem Lungenkrebs eingesetzt werden. Lapatinib ist ein oral wirksames Chinazolinderivat zur Behandlung von ErbB2-überexprimierendem Brustkrebs. Trastuzumab, Pertuzumab und Ado-Trastuzumab Emtansin, die intravenös verabreicht werden, sind monoklonale Antikörper, die auf die extrazelluläre Domäne abzielen und zur Behandlung von ErbB2-positivem Brustkrebs verwendet werden; Ado-Trastuzumab Emtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das ein zytotoxisches Medikament an Zellen abgibt, die ErbB2 überexprimieren. Cetuximab und Panitumumab sind monoklonale Antikörper gegen ErbB1 und werden zur Behandlung von Darmkrebs eingesetzt. Krebserkrankungen, die mit diesen gezielten Medikamenten behandelt werden, werden schließlich resistent gegen sie. Die Rolle von Kombinationen gezielter Medikamente oder gezielter Medikamente mit zytotoxischen Therapien wird untersucht, um Arzneimittelresistenzen bei der Behandlung dieser Malignome zu verhindern oder zu verzögern.

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