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Frontiers in Neuroscience

Introduction

La barrière hémato-encéphalique (BBB) est formée par une monocouche de cellules endothéliales (EC) entre le sang et le système nerveux central (SNC) qui contribue au maintien de l’homéostasie structurelle et fonctionnelle dans le cerveau. La structure BBB interagit avec les péricytes périvasculaires, les cellules microgliales, les astrocytes et les neurones qui, ensemble, forment les unités neurovasculaires (Abbott et al., 2010; Obermeier et coll., 2013; Chow et Gu, 2015; Banks, 2016). Notamment, la perméabilité BBB est – en partie – fonction de la transcytose endothéliale régulée par les péricytes. Le BBB est formé par un réseau EC relié rigidement par des systèmes de jonction complexes composés de protéines de jonction étanche trans-membranaire (TJ) plus petites, y compris des molécules d’adhésion de jonction (JAM), des molécules d’adhésion sélectives des cellules endothéliales, des occludines et des claudines (Ballabh et al., 2004; Van Itallie et Anderson, 2014). Cela crée une frontière entre le SNC et la circulation périphérique pour réguler l’échange sang-SNC (Kousik et al., 2012).

Le BBB est essentiel au maintien de l’homéostasie cérébrale car il régule l’entrée des macromolécules, des ions et des neurotransmetteurs du sang vers le cerveau (Abbott et al., 2010; Lippmann et coll., 2013; Wilhelm et Krizbai, 2014; Erickson et Banks, 2018). Notamment, le BBB limite l’entrée de substances neurotoxiques par la périphérie et contribue au maintien d’un microenvironnement stable pour une fonction neuronale optimale afin d’éviter des dommages critiques au SNC (Abbott et al., 2010). Cette barrière perméable hautement sélective permet la diffusion passive de certains gaz, de l’eau et de molécules liposolubles, ce qui est nécessaire pour une fonction neuronale efficace (Bellettato et Scarpa, 2018). Des recherches récentes ont révélé que les drogues d’abus, y compris la cocaïne, la méthamphétamine (méthamphétamine), la morphine, l’héroïne, la nicotine et l’alcool, provoquent un dysfonctionnement du BBB en modifiant la formation de TJ et l’expression des protéines (Hawkins et Davis, 2005; Abbott et al., 2006). La concentration et la distribution d’un médicament régulent son passage (Pardridge, 2012).

À l’échelle mondiale, des études ont montré qu’environ 240 millions de personnes sont dépendantes de l’alcool, plus d’un milliard sont des fumeurs et environ 15 millions sont des consommateurs de drogues illicites. Les troubles liés à la consommation de substances sont responsables, directement ou indirectement, de 11,8 millions de décès annuels; de plus, la consommation de différentes drogues varie selon les endroits géographiques. En 2017, 70 237 personnes aux États-Unis sont mortes d’une surdose de drogue (Kariisa et al., 2019). L’Enquête nationale sur la consommation de drogues et la santé estime qu’environ 20 millions d’Américains ont consommé des drogues illicites au cours du dernier mois, ce qui devrait atteindre 9,2% de la population des États-Unis. De plus, il existe des différences significatives selon le sexe dans l’initiation de la consommation de drogues, ainsi que dans les systèmes de neurotransmetteurs et les circuits neuronaux, chez les personnes atteintes de troubles liés à la consommation de substances. Les différences individuelles dans les comportements de dépendance dépendent de plusieurs facteurs, notamment la méthode d’administration du médicament, les facteurs socioculturels, la génétique, les traits de personnalité et plusieurs processus biologiques (Becker et al., 2017). De plus, des études précliniques ont montré que les femmes présentaient souvent une plus grande réceptivité aux médicaments que les hommes.

Le cycle menstruel et les œstrogènes sont essentiels pour l’issue du traitement chez les utilisatrices de drogues. Plus précisément, la sévérité des symptômes de sevrage peut différer entre la phase menstruelle lutéale et folliculaire (Snively et al., 2000; Terner et de Wit, 2006; Allen et coll., 2010). Les mâles ont un taux métabolique plus élevé, ce qui affecte les mécanismes neuronaux (Fattore et al., 2014). Quoi qu’il en soit, les hommes et les femmes présentent des changements cérébraux après avoir consommé des drogues abusives (Leyton, 2007; Wegener et Koch, 2009; Willuhn et al., 2010; Andersen et coll., 2012).

Les drogues d’abus augmentent la perméabilité du BBB, ce qui, à son tour, augmente l’afflux de toxines périphériques dans le cerveau. Par conséquent, le dysfonctionnement du BBB active les voies neuro-inflammatoires en augmentant l’activation astro-gliale, ce qui augmente la perméabilité du BBB et la susceptibilité du SNC aux molécules étrangères (Kousik et al., 2012; Ronaldson et Davis, 2015). La perte d’intégrité du BBB contribue aux changements des voies de transport, à la perturbation des interactions CE-cellules, à la redistribution et/ou à la régulation négative des modifications de la protéine TJ (Kousik et al., 2012; Rochfort et coll., 2014; Yang et coll., 2019). La présente revue résume les mécanismes de signalisation qui contribuent au dysfonctionnement du BBB lié à l’abus de drogues (figure 1).

FIGURE 1

Figure 1. Représentation schématique montrant la perte de perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB) induite par le médicament et la neurodégénérescence associée. L’unité neurovasculaire et le BBB sont affectés par divers médicaments d’abus, qui modifient la perméabilité des vaisseaux par la perturbation des complexes de protéines de jonction serrées (molécules d’adhésion de jonction, molécules d’adhésion sélectives des cellules endothéliales, occludines et claudines), les systèmes de transport et la signalisation intracellulaire. La perturbation BBB, qui affecte la transmigration et la neuroinflammation des cellules immunitaires et contribue à un système redox déséquilibré, affecte le microenvironnement et l’homéostasie du cerveau, conduisant à une neurotoxicité (Créée avec Biorender.com ).

Cocaïne

Le Rapport mondial sur les drogues estime que dans le monde, 18,8 millions de personnes ont consommé de la cocaïne en 2014 (Office des Nations Unies contre la drogue et le crime, 2016). En 2016, le National Institute on Drug Abuse a signalé un taux de mortalité lié à la cocaïne ajusté en fonction de l’âge de 52,4% aux États-Unis. La cocaïne est un stimulant hautement addictif qui limite la recapture de la dopamine et de la monoamine par l’antagonisme du transporteur de dopamine (DAT) (Kousik et al., 2012). L’inhibition de la monoamine oxydase conduit à une production déséquilibrée de radicaux libres, qui génère un stress oxydatif et une neuroinflammation. Il a été démontré que l’administration continue de cocaïne contribue à une augmentation de 50% de la perméabilité au BBB, avec une diminution concomitante de la résistance électrique endothéliale trans (TEER) due à la rupture de la membrane basale et des capillaires neurovasculaires, due à l’expression du facteur de nécrose tumorale (TNF-α) et de la métalloprotéinase matricielle régulée à la hausse (Sharma et al., 2009). De plus, la perte et l’altération de la protéine TJ, en particulier la diminution des niveaux de JAM-2 et de zonula occludens-1 (ZO-1), sont caractéristiques du transit de la cocaïne à travers le BBB (Dietrich, 2009). Une régulation à la hausse de l’expression de CCL2 (ligand de chimiokine à motif C-C-2) et de CCR2 (récepteur de chimiokine à motif C-C-2) a également été rapportée (Fiala et al., 2005). La consommation de cocaïne affecte les jonctions intercellulaires et provoque des éboulis cellulaires, ce qui contribue à une perméabilité accrue et à une diminution des valeurs de TEER entre les monocouches BBB (Fiala et al., 2005; Srinivasan et coll., 2015).

Une autre voie d’altération de la perméabilité à la BBB induite par la cocaïne implique des intermédiaires du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) (Yao et al., 2011). La liaison de la cocaïne aux récepteurs sigma évoque une cascade de signaux protéolytiques qui initie l’assemblage de la chaîne PDGF-B, un intermédiaire fondamental pour une perméabilité membranaire accrue qui inhibe l’entrée de calcium en magasin (Yao et al., 2011; Cristina Brailoiu et coll., 2016; Rosado, 2016). De plus, la liaison de la cocaïne aux récepteurs sigma a été associée à une inhibition de l’absorption de la dopamine et à une libération accrue de dopamine qui neutralise les effets de l’inversion des anticorps sur l’augmentation de l’expression du PDGF (Kumar, 2011). Chez le rat, il a été démontré que l’exposition chronique à la cocaïne augmentait la perméabilité du BBB dans l’hippocampe et le striatum, ce qui suggère que l’hippocampe pourrait être affecté par la migration gliale et cytokine sans modification significative de la perméabilité corticale ou cérébelleuse (Riley et al., 2017). De plus, il a été récemment révélé que l’administration aiguë de cocaïne modifie la perméabilité à la BHE et peut augmenter la neurotoxicité chez les rats en mouvement libre (Barr et al., 2019).

Les astrocytes ont des morphologies complexes impliquant des processus étendus qui communiquent au sein de l’unité neurovasculaire et maintiennent le BBB. L’exposition à la cocaïne potentialise les réponses astrogliales aberrantes dans les modèles cellulaires et animaux, ce qui entraîne une perte de l’intégrité et de la fonction du BBB (Fattore et al., 2002; Yang et coll., 2016). D’autres études ont rapporté une neuroinflammation induite par la cocaïne et une perturbation du BBB médiée par l’activation des cellules microgliales du cerveau pour sécréter plusieurs cytokines, chimiokines et autres facteurs neurotoxiques (Yao et al., 2010; Buch et coll., 2012). La cocaïne régule à la hausse ces médiateurs inflammatoires et ces molécules d’adhésion cellulaire, y compris la molécule d’adhésion intercellulaire-1, la molécule d’adhésion des cellules vasculaires et la molécule d’adhésion des cellules leucocytaires activées dans l’endothélium BBB (Fiala et al., 1998; Yao et coll., 2011).

Des résultats in vitro antérieurs ont montré que l’exposition des péricytes à la cocaïne régule à la hausse les cytokines pro-inflammatoires dans les compartiments intracellulaires et extracellulaires. De plus, la cocaïne active la voie Src–PDGFR-β–NF-kB, ce qui améliore la sécrétion de CXCL10. Cela provoque une neuroinflammation accrue dans les péricytes vasculaires du cerveau humain (tableau 1), ce qui entraîne en outre une perturbation des unités neurovasculaires et une transmigration des cellules immunitaires à travers le BBB (Niu et al., 2019; Sil et coll., 2019).

TABLEAU 1

Tableau 1. Résumé de la neurotoxicité induite par la cocaïne et la méthamphétamine en fonction de leur effet sur l’intégrité structurelle de la barrière hémato-encéphalique et de leurs voies moléculaires respectives.

METH

La METH est un psychostimulant hautement addictif et illicite et est la deuxième drogue la plus utilisée aux États-Unis. Il affecte négativement l’homéostasie cérébrale par un dysfonctionnement de la BHE et une hyperthermie (O’Shea et al., 2014). Sa lipophilie élevée permet une transmigration rapide et complète à travers le BBB. La liaison de la MÉTH au DAT induit un transport inversé de la noradrénaline, de la sérotonine (5HT) et de la dopamine, ce qui provoque leur libération excessive dans la synapse (Kousik et al., 2012). De plus, il inhibe la recapture de la monoamine qui conduit à une stimulation post-synaptique de la fente (Kousik et al., 2012). L’administration chronique de méthamphétamine entraîne une altération irréversible du transport de la sérotonine et de la dopamine dans les terminaux synaptiques de diverses régions du cerveau, en particulier dans l’hippocampe.

Divers paradigmes de dosage de la méthamphétamine perturbent de manière significative l’assemblage de la TJ endothéliale en induisant une régulation négative, une fragmentation ou une redistribution des principales protéines de la TJ, y compris la claudine-5 et la ZO-1, qui sont médiées par les peptidases MMP-1 et MMP-9. Cela entraîne une réduction de l’étanchéité de la barrière endothéliale et une augmentation de la perméabilité paracellulaire BBB (Mahajan et al., 2008; Ramirez et coll., 2009; Banerjee et coll., 2010; Liu et coll., 2012; Toborek et coll., 2013; Sajja et coll., 2016; Rubio-Araiz et coll., 2017). De plus, l’administration répétée de méthamphétamine par voie intraveineuse régule à la baisse les protéines TJ, ce qui provoque une déplétion du glutathion et augmente les niveaux d’espèces réactives endothéliales de l’oxygène (ROS). Cela déclenche une polymérisation de l’actine qui implique éventuellement l’activation du complexe protéique 2/3 lié à l’actine ou de la kinase à chaîne légère de la myosine et de sa cible en aval RhoA (Mahajan et al., 2008; Ramirez et coll., 2009; Banerjee et coll., 2010; Park et coll., 2013). Chez la souris, la recherche a montré que le transporteur de glucose induit par la méthamphétamine et la régulation descendante de l’absorption sont un facteur causal important de la perte d’intégrité du BBB (Abdul Muneer et al., 2011). En outre, la méthamphétamine réduit l’expression de la protéine TJ, réarrange le cytosquelette de l’actine F et augmente la perméabilité de la BBB par l’activation de la voie dépendante de la protéine kinase associée à la Rho dans les lobes frontaux et les cellules endothéliales microvasculaires primaires isolées (Xue et al., 2019).

D’autres mécanismes de neurotoxicité ont également été suggérés, notamment l’augmentation induite par la MÉTH du stress oxydatif réactif et des niveaux de ROS, qui activent la protéine kinase de la chaîne légère de la myosine, réduisant ainsi l’expression de la protéine TJ (Gonçalves et al., 2010). De plus, la régulation négative de la protéine TJ induite par la MÉTH et la perturbation de l’intégrité de la BBB qui en résulte peuvent impliquer l’activation de la transcription de la NF-kB et des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α) dans les cellules endothéliales de la BBB (Coelho-Santos et al., 2015; Rom et coll., 2015). Le transit de méthamphétamine à travers le BBB endommage la région de la coquille du noyau accumbens et le cortex préfrontal et provoque une hyperthermie, une neuroinflammation et un œdème cérébral (Kousik et al., 2012). Des études récentes ont rapporté une migration des péricytes induite par la MÉTH via l’activation du récepteur sigma-1, un modulateur p53 régulé à la hausse de l’expression de l’apoptose, et des voies en aval de la protéine kinase activée par les mitogènes et de l’Akt / PI3K dans les cellules C3H / 10T1/2, conduisant à un dysfonctionnement du BBB (Zhang et al., 2017). La microglie et les astrocytes activés par la méthamphétamine dans l’unité neurovasculaire peuvent favoriser la neurotoxicité et la réactivité astrogliale et induire une perte d’intégrité du BBB (Asanuma et al., 2004; Dietrich, 2009). De plus, la méthamphétamine augmente l’expression de la protéine acide fibrillaire gliale, des récepteurs σ1, du TNF-α, de l’IL-6 et de l’IL-8 dans les astrocytes de souris et de rat. Cela conduit à une inflammation induite par la MÉTH dans les cellules microgliales où une libération accrue de TNF-α peut activer l’endothélium BBB, ce qui augmente la transmigration des leucocytes circulants à travers le BBB qui fuit (Malaplate-Armand et al., 2005; Shah et coll., 2012; Zhang et coll., 2015; Tableau 1).

Morphine

Les opioïdes sont des analgésiques largement utilisés qui se lient aux récepteurs opioïdes et/ou de type toll (TLR) dans le SNC (Chaves et al., 2017; Yang et coll., 2018). Le transport du soluté transcellulaire et des xénobiotiques à travers le BBB est contrôlé de manière sélective par les transporteurs locaux d’influx et d’efflux, y compris la cassette de liaison à l’ATP (ABC), la glycoprotéine P (P-gp, ABCB1), la protéine de résistance au cancer du sein (ABCG2), les transporteurs de protéines associées à la résistance multidrogue (ABCC) et les transporteurs de porteurs de soluté (Abbott et al., 2010; Chaves et coll., 2017). Parmi les quatre familles de récepteurs opioïdes centraux, les récepteurs μ-opioïdes sont principalement responsables des effets analgésiques. Les cellules endothéliales microvasculaires ont une affinité élevée et des sites de liaison aux opiacés spécifiques qui médient les effets de la morphine sur le SNC (Stefano et al., 1995).

La morphine exerce ses effets en agissant directement sur le SNC, son usage illicite conduisant à la tolérance et à la toxicomanie (Gach et al., 2011). La transmigration médicamenteuse est essentielle à la dépendance psychologique. La morphine modifie l’homéostasie et la perméabilité du BBB par l’activité des cytokines pro-inflammatoires, la dérégulation de la libération intracellulaire de calcium et l’activation de la protéine kinase de la chaîne légère de la myosine, ce qui entraîne une neurotoxicité médiée par le ROS (Kousik et al., 2012).

P-gp limite le transport net de plusieurs substrats étrangers dans le cerveau par efflux unidirectionnel actif. Ce transporteur régule la pharmacocinétique des agents étrangers dans le cerveau en inhibant ou en augmentant leur mouvement à travers le BBB, ce qui restreint l’entrée de morphine dans le cerveau (Tournier et al., 2011). De plus, la P-gp atténue les propriétés migratoires induites par la morphine et les effets transcriptionnels (Miller, 2010). Le traitement aigu à la morphine inhibe l’expression de la P-gp, ce qui augmente l’absorption de morphine dans le cerveau, ce qui modifie les effets analgésiques aigus et de la morphine locomotive et modifie sélectivement les réponses transcriptionnelles critiques dans le noyau accumbens (Seleman et al., 2014). Cela indique que le système de transport contribue de manière significative à la médiation de l’intégrité et de la perméabilité du BBB du transport médié par le transporteur (tableau 2).

TABLEAU 2

Tableau 2. Résumé de la neurotoxicité induite par la morphine, l’héroïne, la nicotine et l’alcool en fonction de leur effet sur l’intégrité structurelle du BBB et de leurs voies moléculaires respectives.

Héroïne

Il y a eu une augmentation rapide de l’abus d’opioïdes aux États-Unis avec environ 580 nouveaux utilisateurs d’héroïne chaque jour. Les décès dus à une surdose d’opiacés, y compris les analgésiques et l’héroïne, ont augmenté de 200 % entre 2000 et 2014 (Rudd et al., 2016). L’héroïne peut être métabolisée de manière réversible en morphine; lors de la transmigration sélective à travers le BBB, l’héroïne est transformée en morphine et métabolisée en 6-monoacétylmorphine (6-MAM). La lipophilie supérieure de l’héroïne permet un transit plus rapide à travers le BBB que la morphine (Boix et al., 2013). L’acétylation des deux groupes hydroxyles lors de la synthèse de l’héroïne augmente de 100 fois son taux de pénétration du BBB, ce qui pourrait contribuer à son potentiel de dépendance élevé (Boix et al., 2013). Ces propriétés addictives sont régulées par le récepteur μ-opioïde (MOR), qui médie les effets bénéfiques de l’héroïne. Une étude récente a rapporté que le 6-MAM a une affinité plus élevée pour l’activation des protéines G des récepteurs μ-opioïdes que la morphine (Seleman et al., 2014).

Les effets de l’héroïne impliquent indirectement ses métabolites (morphine et 6-MAM) qui agissent comme substrats dans la régulation membranaire de la P-gp. Lors de la transition de l’héroïne dans le cerveau, elle a une concentration synthétisée plus élevée que la morphine. Cela suggère que le métabolite est le principal effecteur des effets néfastes de l’héroïne sur le BBB. Dans le liquide cérébral extracellulaire, ces métabolites se lient et activent les MORs, qui régulent les processus automatiques neurologiques cruciaux (Boix et al., 2013). L’inhibition de la P-gp au niveau de la BBB perturbe de manière aiguë la perméabilité et la sélectivité de la BBB dans le noyau accumbens (Seleman et al., 2014). De plus, des niveaux accrus de ces métabolites dans le cerveau régulent à la baisse l’expression de la protéine TJ, en particulier ZO-1, ce qui augmente la perméabilité de la BBB. Par contraste, on a signalé une augmentation de l’expression de la protéine TJ JAM-2 (Seleman et al., 2014; Tableau 2).

Nicotine

La nicotine est un stimulant qui agit comme un agoniste des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Sa lipophilie élevée permet un transit rapide (10-20 s après inhalation) à travers le BBB. L’exposition chronique à la nicotine perturbe les protéines TJ et entraîne un déséquilibre ionique au sein du microenvironnement BBB. Par conséquent, cela provoque une hypoxie ischémique et exacerbe l’œdème cérébral associé à un AVC et les lésions neuronales (Paulson et al., 2006; Bradford et coll., 2011). L’exposition à la nicotine modifie la perméabilité BBB grâce à la modulation de la protéine TJ. Il n’affecte pas ZO-1, 2; claudin-1, -3; or -5 expression de la protéine TJ, cependant, elle perturbe la distribution des protéines TJ claudine-3 et ZO-1 (Kousik et al., 2012). De plus, il a été démontré que la déficience en BBB induite par la nicotine impliquait une diminution de l’expression de ZO-1, ce qui affecte l’homéostasie cérébrale (Hutamekalin et al., 2008). De même, des études in vitro basées sur des modèles de BBB statiques ou en flux ont rapporté des altérations induites par le tabac de l’expression et de la redistribution de la protéine TJ, ce qui augmente les ROS/NR intracellulaires et le profil sécrétoire de divers marqueurs pro-inflammatoires (Hossain et al., 2011; Naik et coll., 2014). Ce stress oxydatif favorise les lésions athérosclérotiques et blesse les cellules épithéliales biliaires (BECS) et les protéines TJ via une oxydation des lipoprotéines de basse densité renforcée par l’activité ROS (Kousik et al., 2012). De plus, cela se traduit par une augmentation de l’activité transcytotique à travers la BBB par pinocytose induite (Kousik et al., 2012).

La liaison directe de la nicotine aux récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine sur les BECs induit la libération d’oxyde nitrique (NO) dépendant de l’acétylcholine via l’activation de la NO synthase endothéliale neurovasculaire (Mazzone et al., 2010). Ici, l’augmentation du NO2 améliore la perméabilité de la membrane vasculaire au niveau du BBB. De plus, l’administration chronique de nicotine compromet l’intégrité du BBB par la perte et l’altération de la protéine TJ (ZO-1, claudine-3 et JAM-1). Il affecte les systèmes de transport et de récepteur de BBB régulés qui sont essentiels au fonctionnement normal de BBB, ainsi que la diminution de l’activité fonctionnelle des transporteurs d’ions (Mazzone et al., 2010). Il a été démontré que la nicotine diminue la TEER et perturbe le système de transport du BBB, ce qui entraîne une augmentation de l’absorption des xénobiotiques (Hutamekalin et al., 2008; Manda et coll., 2010; Rodriguez-Gaztelumendi et coll., 2011). La nicotine affecte l’activité fonctionnelle des transporteurs d’ions, y compris Na +, K+, 2CL–cotransporteur et Na+, K+-ATPase sur les BECs et inhibe l’activité de la P-gp dans le SNC (Abbruscato et al., 2004; Paulson et coll., 2006; Manda et coll., 2010). Des études récentes indiquent que le système anti-transporteur de cations H+/organiques est impliqué dans le transport de la nicotine entre le sang et le cerveau à travers les cellules endothéliales BBB TR-BBB13 (Tega et al., 2018; Tableau 2). Le changement de gradient d’ions précipité induit un œdème cérébral, ce qui perturbe davantage l’intégrité du BBB (Kousik et al., 2012).

Alcool

L’alcool est une drogue récréative largement utilisée responsable de 5,3% des décès dans le monde. Aux États-Unis, il y a 23 millions de toxicomanes et 88 000 personnes meurent de troubles liés à la consommation d’alcool. L’alcool agit sur les récepteurs des neurotransmetteurs, y compris le GABA, le glutamate et la dopamine, chaque récepteur contribuant à divers effets physiologiques, l’administration chronique d’alcool augmentant la tolérance et la dépendance (Burnett et al., 2016). De plus, la consommation occasionnelle d’alcool pourrait entraîner des troubles de la consommation d’alcool en raison de la dépendance et de la tolérance (Costin et Miles, 2014). Une consommation régulière et excessive d’alcool entraîne des lésions cérébrales, une perte de substance blanche, une réduction du volume cérébral et une perte neuronale associée au BBB (Mann et al., 2001; Muneer et coll., 2012; Bjork et Gilman, 2014). De plus, la perte de matière grise est positivement corrélée avec des années d’abus d’alcool (Fein et al., 2002). L’abus chronique d’alcool induit des modifications neuroplastiques et une perte de structure et de force du circuit neuronal (Mende, 2019).

Le cerveau des personnes dépendantes à l’alcool a augmenté les cytokines pro-inflammatoires, les chimiokines, les marqueurs microgliaux et les protéines inflammasomiques (He et Crews, 2008; Crews et al., 2013). L’activation des cytokines inflammatoires et des ROS contribue à la perturbation de l’intégrité du BBB chez les souris TLR4-knockout (Rubio-Araiz et al., 2017). De plus, les cerveaux alcooliques post mortem ont montré une expression accrue de TLR2, TLR3 et TLR4 dans le cortex orbitofrontal, ce qui est en corrélation avec la perte d’intégrité de BBB (Crews et al., 2013). De plus, ils indiquent que la consommation chronique d’alcool augmente la dégradation de la TJ et des protéines neuroinflammatoires (ERK1/2 et p-38), ce qui peut favoriser l’infiltration du cerveau leucocytaire (Rubio-Araiz et al., 2017).

Les cellules endothéliales microvasculaires du cerveau (BMVEC) sont interconnectées avec TJ pour former une monocouche serrée dans le BBB. L’exposition du BMVEC à l’alcool augmente le stress oxydatif par la chaîne légère de la myosine et la phosphorylation de la protéine TJ. Cela conduit à une diminution de la TEER et à une augmentation de la migration des leucocytes à travers le BBB (Haorah et al., 2007). De plus, l’alcool induit un dysfonctionnement du BBB et une neuroinflammation par activation et angiogenèse du MMP-3/9 (VEGF)-A / VEGFR-2) dans les cellules endothéliales primaires du cerveau (Muneer et al., 2012). L’éthanol (EtOH) perturbe l’intégrité du BBB via les canaux de potentiel de récepteur transitoire endothélial (TRP), ce qui affecte la dynamique intracellulaire du Ca2+ et du Mg2+. Cela augmente la perméabilité endothéliale et modifie les réponses inflammatoires (Chang et al., 2018). La régulation négative de l’expression du TRPM7 médiée par l’EtOH provoque un dysfonctionnement du BBB et une perte d’intégrité de l’endothélium (Macianskiene et al., 2008; Oh et coll., 2012). Dans l’ensemble, les canaux TRP sont impliqués dans le dysfonctionnement du BBB médié par l’alcool (tableau 2).

Conclusion

Le BBB est crucial dans la neurotoxicité médiée par l’abus de drogues. Les caractéristiques du réseau BBB sont impliquées dans la restriction fonctionnelle et le contrôle du transport, ainsi que dans le maintien d’un environnement CNS constant. La perturbation de la protéine TJ, la neuroinflammation, le stress oxydatif et la production de ROS sont des mécanismes fondamentaux par lesquels les médicaments modifient la structure et l’intégrité du BBB. Chez les adultes, le SNC mature manque d’une capacité de régénération substantielle tandis que les neurones différenciés en phase terminale ne peuvent pas se diviser et se supplanter. L’augmentation de la mort cellulaire due à l’entrée de neurotoxines pourrait entraîner une condition invalidante prématurée. Bien qu’il y ait eu des recherches antérieures sur les effets des drogues d’abus sur le BBB, il est nécessaire de mener d’autres études pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La sensibilisation à l’effet des drogues d’abus sur l’intégrité du BBB est primordiale en raison de leurs effets toxiques, qui pourraient induire des réactions immunitaires et une neurodégénérescence. Il existe actuellement des études sur des cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir cette neurotoxicité et cette propagation. Des connaissances détaillées sur la physiologie du dysfonctionnement du BBB associé à l’abus de drogues, en ce qui concerne les complexes de protéines TJ, les systèmes de transport et les voies de signalisation intracellulaires, pourraient permettre de déterminer des interventions thérapeutiques efficaces. De plus, une compréhension approfondie des mécanismes cérébraux pourrait améliorer les futures interventions de prévention et de traitement. Des recherches approfondies sur les aspects mécanistes du dysfonctionnement du BBB médié par l’abus de drogues pourraient identifier de meilleures cibles thérapeutiques. L’abus de polysubstances fait partie des défis importants auxquels sont confrontés les toxicomanes. Étant donné que chaque médicament d’abus a un mécanisme différent de perturbation de la BHE, la compréhension de l’effet de l’abus de polysubstances sur la BHE pourrait permettre l’évaluation de nouveaux agents thérapeutiques et la prédiction systémique de l’efficacité clinique. Les études futures devraient explorer des moyens de restaurer l’intégrité de la BHE, ce qui pourrait étendre les connaissances scientifiques et contribuer à de nouvelles cibles thérapeutiques.

Contributions de l’auteur

TS, EP et KS ont conçu et écrit le manuscrit principal. KS et MD ont contribué à la figure, à la référence et à la relecture. Tous les auteurs ont examiné ce manuscrit.

Financement

La présente étude a été soutenue par des subventions de l’Institut national de la Santé (NIH): DA044872.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de relations commerciales ou financières pouvant être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.

Office des Nations Unies contre la drogue et le crime (2016). Renforcement du Service d’État pour le Contrôle des drogues de la République Kirghize. Vienne: Office des Nations Unies contre la drogue et le crime. Disponible en ligne à : www.unodc.org (consulté le 24 février 2020).

Google Scholar

Wegener, N., et Koch, M. (2009). Behavioural disturbances and altered Fos protein expression in adult rats after chronic pubertal cannabinoid treatment. Brain Res. 1253, 81-91. doi: 10.1016 / j. brainres.2008.11.081

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