Articles

az ErbB/a fehérje-tirozin kinázok és a rák családja

a humán epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) család négy tagból áll, amelyek az ErbB fehérjék (ErbB1-4) családjába tartoznak. Ezek a receptorok egy glikozilezett extracelluláris doménből, egy hidrofób transzmembrán szegmensből, valamint egy intracelluláris részből állnak, amelynek juxtamembrán szegmense van, egy protein-kináz domén és egy karboxiterminális farok. Hét ligandum kötődik az EGFR-hez, beleértve az epidermális növekedési faktort és a transzformáló növekedési faktort is, egyik sem kötődik az ErbB2-hez, kettő az ErbB3-hoz, hét ligandum pedig az ErbB4-hez. Az ErbB fehérjék homo és heterodimerekként működnek. Az ErbB2-ből álló heterodimer, amely nem rendelkezik ligandummal, és az ErbB3, amely kináz-károsodott, meglepő módon az ErbB család legerősebb jelátviteli komplexuma. Az EGFR-hez kötődő növekedési faktor nagy konformációs változást idéz elő az extracelluláris doménben, ami egy dimerizációs kar expozíciójához vezet az extracelluláris szegmens II. Két ligandum-EGFR komplex egyesül, hogy back-to-back dimert képezzen, amelyben a ligandumok az aggregátum ellentétes oldalán vannak. A ligandumkötést követően az EGFR intracelluláris kináz domének aszimmetrikus homodimert képeznek, amely hasonlít a ciklin és ciklinfüggő kináz által alkotott heterodimerre. A dimer aktivátor kinázának karboxiterminális lebenye kölcsönhatásba lép a vevő kináz amino-terminális lebenyével, ezáltal alloszterikus stimulációhoz vezet. A Downstream erbb jelátviteli modulok közé tartozik a foszfatidilinozitol 3-kináz / Akt (PKB) út, a Ras/Raf/MEK/ERK1/2 út, valamint a foszfolipáz C (PLCy) út. Számos rosszindulatú daganat társul az ErbB család tagjainak mutációjával vagy fokozott expressziójával, beleértve a tüdő -, emlő -, gyomor -, vastagbél -, fej-és nyak -, valamint hasnyálmirigy-karcinómákat és glioblasztómát (agydaganat). A Gefitinib, az erlotinib és az afatinib orálisan hatékony protein-kináz célzott kinazolin-származékok, amelyeket az ERBB1-mutáns tüdőrák kezelésében alkalmaznak. A Lapatinib egy orálisan hatékony kinazolin-származék, amelyet az ErbB2-túlexpresszív emlőrák kezelésére használnak. Az intravénásan adott trasztuzumab, pertuzumab és ado-trasztuzumab emtanzin az extracelluláris domént megcélzó monoklonális antitestek, amelyeket az ErbB2-pozitív emlőrák kezelésére használnak; az ado-trasztuzumab emtanzin egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely citotoxikus gyógyszert juttat az ErbB2-t túlzottan expresszáló sejtekhez. A cetuximab és a panitumumab monoklonális antitestek, amelyek az ErbB1-et célozzák meg, és a vastagbélrák kezelésében alkalmazzák őket. Az ezekkel a célzott gyógyszerekkel kezelt rákok végül ellenállóvá válnak velük szemben. A célzott gyógyszerek vagy célzott gyógyszerek citotoxikus terápiákkal történő kombinációinak szerepét vizsgálják annak érdekében, hogy megakadályozzák vagy késleltessék a gyógyszerrezisztenciát ezen rosszindulatú daganatok kezelésében.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.