Articles

határok az idegtudományban

Bevezetés

a vér-agy gátat (BBB) a vér és a központi idegrendszer (CNS) közötti egyrétegű endothelsejt (EC) alkotja, amely hozzájárul az agy szerkezeti és funkcionális homeosztázisának fenntartásához. A BBB szerkezete kölcsönhatásba lép a perivaszkuláris pericytákkal, mikrogliális sejtekkel, asztrocitákkal és neuronokkal, amelyek együttesen alkotják a neurovaszkuláris egységeket (Abbott et al., 2010; Obermeier et al., 2013; Chow and Gu, 2015; Banks, 2016). Nevezetesen, a BBB permeabilitása részben a pericite által szabályozott endothel transzcitózis függvénye. A BBB – t egy EC-hálózat alkotja, amelyet komplex Csatlakozórendszerek mereven kötnek össze, amelyek kisebb transzmembrán szoros csomópont (TJ) fehérjékből állnak, beleértve a csomópont-adhéziós molekulákat (JAM), endothel sejt-szelektív adhéziós molekulákat, okkludinokat és claudinokat (Ballabh et al., 2004; van Itallie és Anderson, 2014). Ez határt teremt a központi idegrendszer és a perifériás keringés között a vér-központi idegrendszeri csere szabályozására (Kousik et al., 2012).

a BBB kritikus fontosságú az agy homeosztázisának fenntartása szempontjából, mivel szabályozza a makromolekulák, ionok és neurotranszmitterek bejutását a vérből az agyba (Abbott et al., 2010; Lippmann et al., 2013; Wilhelm és Krizbai, 2014; Erickson és Banks, 2018). Nevezetesen, a BBB korlátozza a neurotoxikus anyagok bejutását a perifériáról, és hozzájárul a stabil mikrokörnyezet fenntartásához az optimális neuronális funkció érdekében a kritikus központi idegrendszeri károsodás megelőzése érdekében (Abbott et al., 2010). Ez a rendkívül szelektív áteresztő gát lehetővé teszi bizonyos gázok, víz és lipidoldható molekulák passzív diffúzióját, ami szükséges a hatékony idegi működéshez (Bellettato and Scarpa, 2018). A legújabb kutatások azt találták, hogy a visszaélés kábítószerei, beleértve a kokaint, a metamfetamint (METH), a morfint, a heroint, a nikotint és az alkoholt, BBB diszfunkciót okoznak a TJ képződésének és a fehérje expressziójának megváltoztatásával (Hawkins and Davis, 2005; Abbott et al., 2006). A gyógyszer koncentrációja és eloszlása szabályozza annak áthaladását (Pardridge, 2012).

globális tanulmányok kimutatták, hogy körülbelül 240 millió ember alkoholfüggő, több mint egymilliárd dohányzik, és nagyjából 15 millió illegális drogfogyasztó. A szerhasználati rendellenesség közvetlenül vagy közvetve felelős 11,8 millió éves halálesetért; ráadásul a különböző gyógyszerek használata földrajzi helyenként eltérő. 2017-ben az Egyesült Államokban 70 237 ember halt meg kábítószer-túladagolás miatt (Kariisa et al., 2019). A national Survey on Drug Use and Health becslése szerint az elmúlt hónapban körülbelül 20 millió amerikai használt tiltott kábítószert, ami várhatóan eléri az Egyesült Államok lakosságának 9,2% – át. Ezenkívül jelentős nemi alapú különbségek vannak a kábítószer-használat, valamint a neurotranszmitter rendszerek és az idegi áramkörök megkezdésében a szerhasználati rendellenességekkel küzdő egyének körében. A függőség viselkedésének egyéni különbségei számos tényezőtől függenek, beleértve a gyógyszeradagolás módját, a szociokulturális tényezőket, a genetikát, a személyiségjegyeket és számos biológiai folyamatot (Becker et al., 2017). Ezenkívül a preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a nők gyakran nagyobb választ mutatnak a gyógyszerekre, mint a férfiak.

a menstruációs ciklus és az ösztrogén elengedhetetlen a női kábítószer-használók kezelésének eredményéhez. Pontosabban, az elvonási tünetek súlyossága eltérhet a luteális és a follikuláris menstruációs fázis között (Snively et al., 2000; Terner és De Wit, 2006; Allen et al., 2010). A férfiak anyagcseréje magasabb, ami befolyásolja az idegi mechanizmusokat (Fattore et al., 2014). Ettől függetlenül mind a férfiak, mind a nők agyi változásokat mutatnak a kábítószer-használat után (Leyton, 2007; Wegener and Koch, 2009; Willuhn et al., 2010; Andersen et al., 2012).

a visszaélés kábítószerei növelik a BBB permeabilitását, ami viszont növeli a perifériás toxinok beáramlását az agyba. Következésképpen a BBB diszfunkció aktiválja a neuro-gyulladásos útvonalakat az astro-glia aktiváció növelésével, ami viszont növeli a BBB permeabilitását és a központi idegrendszer érzékenységét az idegen molekulákra (Kousik et al., 2012; Ronaldson és Davis, 2015). A BBB integritásvesztés hozzájárul a szállítási útvonalak megváltozásához, az EC-sejt kölcsönhatások megzavarásához, a TJ fehérje módosításának újraelosztásához és/vagy csökkentéséhez (Kousik et al., 2012; Rochfort et al., 2014; Yang et al., 2019). Jelen áttekintés összefoglalja azokat a jelátviteli mechanizmusokat, amelyek hozzájárulnak a kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó BBB diszfunkció (1.ábra).

1.ábra

1. ábra. Sematikus ábrázolás, amely a vér-agy gát (BBB) permeabilitásának gyógyszer okozta elvesztését és a kapcsolódó neurodegenerációt mutatja. A neurovaszkuláris egységet és a BBB-t különböző kábítószer-visszaélések befolyásolják, amelyek megváltoztatják az ér permeabilitását a szűk csomópontú fehérjék komplexek (csomópont-adhéziós molekulák, endothel sejt-szelektív adhéziós molekulák, okkludinok és claudinok), a transzportrendszerek és az intracelluláris jelátvitel megzavarása révén. A BBB zavar, amely befolyásolja az immunsejtek transzmigrációját és a neuroinflammációt, és hozzájárul a kiegyensúlyozatlan redox rendszerhez, befolyásolja az agy mikrokörnyezetét és homeosztázisát, ami neurotoxicitáshoz vezet (a Biorender.com).

kokain

a World Drug Report becslése szerint világszerte 18,8 millió ember használt kokaint 2014-ben (ENSZ Kábítószer-és Bűnügyi Hivatala, 2016). 2016-ban a Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet 52,4% – os életkorhoz igazított kokain által közvetített halálozási arányról számolt be az Egyesült Államokban. A kokain Erősen addiktív stimuláns, amely korlátozza a dopamin és a monoamin újrafelvételét a dopamin transzporter (DAT) antagonizmus révén (Kousik et al., 2012). A monoamin-oxidáz gátlás kiegyensúlyozatlan szabadgyökök termeléséhez vezet, ami oxidatív stresszt és neuroinflammációt okoz. Kimutatták, hogy a kokain folyamatos adagolása hozzájárul a BBB permeabilitás 50% – os növekedéséhez, a transz endothel elektromos ellenállás (TEER) egyidejű csökkenésével az alapmembrán és a neurovaszkuláris kapilláris zavarok miatt, az up-regulated matrix metalloproteinase (MMP) és a tumor nekrózis faktor (TNF -) expressziója miatt (Sharma et al., 2009). Ezenkívül a TJ fehérjeveszteség és-változás, különösen a csökkent JAM-2 és zonula occludens-1 (ZO-1) szintek jellemzőek a kokain tranzitjára a BBB-n keresztül (Dietrich, 2009). CCL2 (C-C motívum kemokin ligandum-2) és CCR2 (C-C motívum kemokin receptor-2) expressziós upregulációról is beszámoltak (Fiala et al., 2005). A kokainhasználat befolyásolja az intercelluláris csomópontokat, és a sejtek fodrosodását okozza, ami hozzájárul a megnövekedett permeabilitáshoz és a csökkent TEER értékekhez a BBB egyrétegekben (Fiala et al., 2005; Srinivasan et al., 2015).

a kokain által indukált BBB permeabilitás megváltoztatásának alternatív útja vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) intermedierek (Yao et al., 2011). A kokain szigma receptorokhoz való kötődése proteolitikus jel kaszkádot vált ki, amely elindítja a PDGF-B lánc összeszerelését, amely a megnövekedett membránáteresztő képesség alapvető köztiterméke, amely gátolja a raktár által működtetett kalcium bejutását (Yao et al., 2011; Cristina Brailoiu et al., 2016; Rosado, 2016). Ezenkívül a kokain szigma receptorokhoz való kötődése összefüggésbe hozható a dopamin felvétel gátlásával és a fokozott dopamin felszabadulással, amely semlegesíti az antitest visszafordításának hatását a megnövekedett PDGF expresszióra (Kumar, 2011). Patkányokban kimutatták, hogy a krónikus kokain expozíció növeli a BBB permeabilitását a hippocampusban és a striatumban, ami arra utal, hogy a hippocampust befolyásolhatja a glia és a citokin migrációja anélkül, hogy a kortikális vagy a cerebelláris permeabilitás jelentős változása lenne (Riley et al., 2017). Ezenkívül a közelmúltban kiderült, hogy az akut kokain beadása megváltoztatja a BBB permeabilitását, és növelheti a neurotoxicitást a szabadon mozgó patkányokban (Barr et al., 2019).

az asztrociták komplex morfológiával rendelkeznek, amely kiterjedt folyamatokat foglal magában, amelyek a neurovaszkuláris egységen belül kommunikálnak és fenntartják a BBB-t. A kokain expozíciója fokozza az aberráns asztrogliális válaszokat sejt-és állatmodellekben, ami a BBB integritásának és funkciójának elvesztéséhez vezet (Fattore et al., 2002; Yang et al., 2016). Más tanulmányok kokain által kiváltott neuroinflammációról és BBB-zavarról számoltak be, amelyet az agyi mikrogliális sejtek aktiválása közvetített számos citokin, kemokin és más neurotoxikus tényező kiválasztására (Yao et al., 2010; Buch et al., 2012). A kokain szabályozza ezeket a gyulladásos mediátorokat és sejtadhéziós molekulákat, beleértve az intercelluláris adhéziós molekulát-1, a vaszkuláris sejtadhéziós molekulát és az aktivált leukocita sejtadhéziós molekulát a BBB endotheliumban (Fiala et al., 1998; Yao et al., 2011).

korábbi in vitro eredmények azt mutatták, hogy a periciták kokainnak való kitettsége mind az intracelluláris, mind az extracelluláris rekeszekben szabályozza a gyulladásgátló citokineket. Ezen felül a kokain aktiválja az Src-PDGFR – ++ -NF-kB útvonalat, amely fokozza a CXCL10 szekréciót. Ez fokozott neuroinflammációt okoz az emberi agyi vaszkuláris pericitákban (1. táblázat), ami tovább vezet a neurovaszkuláris egység megzavarásához és az immunsejtek transzmigrációjához a BBB-n keresztül (Niu et al., 2019; Sil et al., 2019).

1.táblázat

1. táblázat. A kokain és a metamfetamin által kiváltott neurotoxicitás összefoglalása a vér-agy gát szerkezeti integritására és molekuláris útvonalaira gyakorolt hatásuk alapján.

a METH Erősen addiktív és tiltott pszichostimuláns, és a második legszélesebb körben használt drog az USA-ban. Hátrányosan befolyásolja az agy homeosztázisát a BBB diszfunkció és a hipertermia révén (O ‘ Shea et al., 2014). Magas lipofilitása gyors és átfogó transzmigrációt tesz lehetővé a BBB-n keresztül. A DAT-hoz kötődő METH a noradrenalin, a szerotonin (5HT) és a dopamin fordított transzportját indukálja, ami túlzott felszabadulást okoz a szinapszisba (Kousik et al., 2012). Ezenkívül gátolja a monoamin újrafelvételét, amely posztszinaptikus hasadék stimulációhoz vezet (Kousik et al., 2012). A krónikus metamfetamin alkalmazás visszafordíthatatlan károsodást okoz a szerotonin és a dopamin transzportban a szinaptikus terminálisokba különböző agyi régiókban, különösen a hippokampuszban.

különböző meth adagolási paradigmák jelentősen megzavarják az endothel TJ összeszerelését azáltal, hogy indukálják a főbb TJ fehérjék, köztük a claudin-5 és a ZO-1 redisztribúcióját, amelyeket az MMP-1 és az MMP-9 peptidázok közvetítenek. Ez csökkenti az endothel gát szorosságát és növeli a BBB paracelluláris permeabilitását (Mahajan et al., 2008; Ramirez et al., 2009; Banerjee et al., 2010; Liu et al., 2012; Toborek et al., 2013; Sajja et al., 2016; Rubio-Araiz et al., 2017). Ezenkívül az ismételt intravénás meth adagolás csökkenti a TJ fehérjéket, ami glutationdepléciót okoz és növeli az endothel reaktív oxigén fajok (ROS) szintjét. Ez kiváltja az aktin polimerizációt, amely valószínűleg magában foglalja az aktinhoz kapcsolódó fehérje 2/3 komplex vagy miozin könnyű lánc kináz aktiválását és annak downstream célpontját RhoA (Mahajan et al., 2008; Ramirez et al., 2009; Banerjee et al., 2010; Park et al., 2013). Egerekben a kutatások kimutatták, hogy a METH által indukált glükóz transzporter és a felvétel csökkentése fontos okozati tényező a BBB integritásának elvesztésében (Abdul Muneer et al., 2011). Továbbá, a METH csökkenti a TJ fehérje expresszióját, átrendezi az F-aktin citoszkeletont, és növeli a BBB permeabilitását a Rho-asszociált protein-kináz-függő útvonal aktiválásán keresztül a frontális lebenyekben és az izolált primer mikrovaszkuláris endothel sejtekben (Xue et al., 2019).

egyéb neurotoxicitási mechanizmusokat is javasoltak, beleértve a reaktív oxidatív stressz és a ROS szintek METH-indukálta növekedését, amelyek aktiválják a miozin könnyű láncú protein kinázt, ezáltal csökkentve a TJ fehérje expresszióját (Gonoklokalves et al., 2010). Ezenkívül a METH által indukált TJ protein downreguláció és az ebből eredő BBB integritás zavar magában foglalhatja az NF-kB transzkripció és a gyulladásgátló citokinek (TNF -) aktiválását a BBB endothel sejtekben (Coelho-Santos et al., 2015; Rom et al., 2015). A BBB-n keresztül történő METOTRANZIT károsítja a nucleus accumbens shell régiót és a prefrontális kérget, és hipertermiát, neuroinflammatiót és agyi ödémát okoz (Kousik et al., 2012). A legújabb tanulmányok beszámoltak a meth által kiváltott pericita migrációról a sigma-1 receptor aktiválásán keresztül, p53 az apoptózis expressziójának upregulált modulátorán, valamint a mitogén által aktivált protein kináz és az Akt/PI3K útvonalakon a C3H/10T1/2 sejtekben, ami BBB diszfunkcióhoz vezet (Zhang et al., 2017). A METH-aktivált mikroglia és asztrociták a neurovaszkuláris egységben elősegíthetik a neurotoxicitást és az asztroglia reaktivitást, és BBB integritásvesztést idézhetnek elő (Asanuma et al., 2004; Dietrich, 2009). Emellett a MET növeli a glia fibrilláris savas fehérje, a CAC-1 receptorok, a TNF-CC, az IL-6 és az IL-8 expresszióját egér és patkány asztrocitákban. Ez met-indukált gyulladáshoz vezet a mikrogliális sejtekben, ahol a megnövekedett TNF-CBT felszabadulás aktiválhatja a BBB endotheliumot, ami növeli a keringő leukociták transzmigrációját a szivárgó BBB-n keresztül (Malaplate-Armand et al., 2005; Shah et al., 2012; Zhang et al., 2015; 1. táblázat).

morfin

az opioidok széles körben használt fájdalomcsillapítók, amelyek kötődnek az opioidokhoz és/vagy a toll-szerű receptorokhoz (TLR) a központi idegrendszerben (Chaves et al., 2017; Yang et al., 2018). A transzcelluláris oldott anyag és a xenobiotikus transzportot a BBB-n keresztül szelektíven szabályozzák a helyi beáramló és efflux transzporterek, beleértve az ATP-kötő kazetta (ABC), A P-glikoprotein (P-gp, ABCB1), az emlőrák rezisztencia fehérje (ABCG2), a multirezisztencia-asszociált fehérjék (ABCC) transzportereket és az oldott anyag hordozó transzportereket (Abbott et al., 2010; Chaves et al., 2017). A négy központi opioid receptorcsalád közül a fájdalomcsillapító hatásokért elsősorban az anti-opioid receptorok felelősek. A mikrovaszkuláris endothel sejtek nagy affinitással és specifikus opiát kötőhelyekkel rendelkeznek, amelyek közvetítik a morfin központi idegrendszerre gyakorolt hatását (Stefano et al., 1995).

a morfin úgy fejti ki hatását, hogy közvetlenül hat a központi idegrendszerre, tiltott felhasználása toleranciához és kábítószer-függőséghez vezet (Gach et al., 2011). A kábítószer-transzmigráció elengedhetetlen a pszichológiai függőséghez. A morfin megváltoztatja a BBB homeosztázisát és permeabilitását a gyulladásgátló citokin aktivitás, az intracelluláris kalcium felszabadulás diszregulációja és a miozin könnyű lánc protein kináz aktiválása révén, ami ROS által közvetített neurotoxicitást eredményez (Kousik et al., 2012).

A P-gp korlátozza több idegen szubsztrát nettó transzportját az agyba aktív egyirányú efflux révén. Ez a transzporter szabályozza az idegen ágens farmakokinetikáját az agyban azáltal, hogy gátolja vagy növeli mozgásukat a BBB-n keresztül, ami megakadályozza a morfin bejutását az agyba (Tournier et al., 2011). Ezenkívül a P-gp gyengíti a morfin által kiváltott migrációs tulajdonságokat és transzkripciós hatásokat (Miller, 2010). Az akut morfin kezelés gátolja a P-gp expressziót, ami növeli a morfin felvételét az agyban, ami módosítja az akut fájdalomcsillapító és mozdony morfin hatásokat, és szelektíven megváltoztatja a kritikus transzkripciós válaszokat a nucleus accumbensben (Seleman et al., 2014). Ez azt jelzi, hogy a transzporter rendszer jelentősen hozzájárul a vivő közvetített transzport BBB integritásának és áteresztőképességének közvetítéséhez (2.táblázat).

2.táblázat

2. táblázat. A morfin-, heroin-, nikotin-és alkohol által kiváltott neurotoxicitás összefoglalása a BBB szerkezeti integritására és molekuláris útvonalaira gyakorolt hatásuk alapján.

Heroin

az Egyesült Államokban az opioidokkal való visszaélés gyorsan növekedett, naponta körülbelül 580 új heroinhasználóval. Az opiát túladagolásából eredő halálesetek, beleértve a fájdalomcsillapítókat és a heroint, 200% – kal növekedtek 2000 és 2014 között (Rudd et al., 2016). A Heroin reverzibilisen metabolizálható morfinná; a BBB-n keresztül történő szelektív transzmigráció után a heroin morfin alakul át, és 6-monoacetilmorfin (6-MAM) metabolizálódik. A kiváló heroin lipofilitás gyorsabb átjutást tesz lehetővé a BBB-n, mint a morfin (Boix et al., 2013). Mindkét hidroxilcsoport acetilezése a heroin szintetizálása közben 100-szorosára növeli a BBB penetrációját, ami hozzájárulhat annak magas addiktív potenciáljához (Boix et al., 2013). Ezeket a függőséget okozó tulajdonságokat a heroin jutalmazó hatásait közvetítő Mor-receptor (Mor) szabályozza. Egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy a 6-MAM-nak nagyobb affinitása van az anti-opioid receptor g-fehérje aktiválásához, mint a morfin (Seleman et al., 2014).

a Heroin hatása közvetett módon magában foglalja metabolitjait (morfin és 6-MAM), amelyek szubsztrátként működnek a P-gp membrán szabályozásában. Amikor a heroin átjut az agyba, magasabb szintetizált koncentrációja van, mint a morfin. Ez arra utal, hogy a metabolit a heroin BBB-re gyakorolt káros hatásainak elsődleges hatása. Az extracelluláris agyi folyadékban ezek a metabolitok kötődnek és aktiválják a MORs-t, amely szabályozza a kritikus neurológiai automatikus folyamatokat (Boix et al., 2013). A P-gp gátlása a BBB-nél akutan megzavarja a BBB permeabilitását és szelektivitását a nucleus accumbensben (Seleman et al., 2014). Ezen túlmenően ezen metabolitok megnövekedett szintje az agyban csökkenti a TJ fehérje expresszióját, különösen a ZO-1-et, ami növeli a BBB permeabilitását. Ezzel szemben a megnövekedett JAM-2 TJ fehérje expresszióról számoltak be (Seleman et al., 2014; 2.táblázat).

nikotin

a nikotin egy stimuláns, amely nikotin acetilkolin receptor agonistaként működik. Magas lipofilitása lehetővé teszi a gyors (10-20 s inhaláció után) átjutást a BBB-n. A nikotin krónikus expozíciója megzavarja a TJ fehérjéket, és Ionos egyensúlyhiányt eredményez a BBB mikrokörnyezetben. Következésképpen ez ischaemiás hipoxiát okoz, és súlyosbítja a stroke-hoz kapcsolódó agyi ödémát és neuronális sérülést (Paulson et al., 2006; Bradford et al., 2011). A nikotin expozíció megváltoztatja a BBB permeabilitását a TJ fehérje moduláció révén. Nem befolyásolja a ZO-1, 2; claudin-1, -3; vagy -5 TJ fehérje expresszió, azonban megzavarja a claudin-3 és a ZO-1 TJ fehérjék eloszlását (Kousik et al., 2012). Sőt, kimutatták, hogy a nikotin által kiváltott BBB-károsodás csökkent ZO-1 expresszióval jár, amely befolyásolja az agy homeosztázisát (Hutamekalin et al., 2008). Hasonlóképpen, statikus vagy áramláson alapuló in vitro BBB modell vizsgálatok a TJ fehérje expressziójának és újraelosztásának dohány által kiváltott változásairól számoltak be, ami növeli az intracelluláris ROS/RNS-t és a különféle gyulladásgátló markerek szekréciós profilját (Hossain et al., 2011; Naik et al., 2014). Ez az oxidatív stressz elősegíti az ateroszklerotikus elváltozásokat, és károsítja az epeúti hámsejteket (BECs) és a TJ fehérjéket a Ros aktivitás által fokozott alacsony sűrűségű lipoprotein oxidáció révén (Kousik et al., 2012). Sőt, ez fokozott transzcitotikus aktivitást eredményez a BBB-n keresztül indukált pinocitózis (Kousik et al., 2012).

a BECs-n lévő nikotin-acetilkolin receptorokhoz való közvetlen nikotinkötés acetilkolin-függő nitrogén-oxid (NO) felszabadulást indukál a neurovaszkuláris endothel NO-szintáz aktiválása révén (Mazzone et al., 2010). Itt a megnövekedett NO2 növeli az érrendszeri membrán permeabilitását a BBB-nél. Továbbá a krónikus nikotin adagolás veszélyezteti a BBB integritását a TJ fehérje veszteség és változás révén (ZO-1, claudin-3 és JAM-1). Befolyásolja a szabályozott BBB transzport és receptor rendszereket, amelyek nélkülözhetetlenek a normál BBB funkcióhoz, valamint csökkenti az ion transzporterek funkcionális aktivitását (Mazzone et al., 2010). Kimutatták, hogy a nikotin csökkenti a TEER-t és zavarja a BBB transzportrendszert, ami fokozott xenobiotikus felvételhez vezet (Hutamekalin et al., 2008; Manda et al., 2010; Rodriguez-Gaztelumendi et al., 2011). A nikotin befolyásolja az ion transzporterek funkcionális aktivitását, beleértve a Na+, K+, 2cl– kotransporter és Na+, K + – Atpázt a BECs-en, és gátolja a P-gp aktivitást a központi idegrendszerben (Abbruscato et al., 2004; Paulson et al., 2006; Manda et al., 2010). A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a H + / szerves kation antiporter Rendszer részt vesz a vér-agy nikotin transzportban a BBB endothel sejteken keresztül TR-BBB13 (Tega et al., 2018; 2.táblázat). A kicsapódott iongradiens változás agyi ödémát vált ki, ami tovább rontja a BBB integritását (Kousik et al., 2012).

alkohol

az alkohol széles körben használt szabadidős gyógyszer, amely a halálesetek 5,3% – áért felelős világszerte. Az Egyesült Államokban 23 millió alkoholfüggő van, 88 000 ember hal meg alkoholfogyasztási rendellenességben. Az alkohol hatással van a neurotranszmitter receptorokra, beleértve a GABA-t, a glutamátot és a dopamint, mindegyik receptor hozzájárul a különböző fiziológiai hatásokhoz, a krónikus alkoholadagolás növeli a toleranciát és a függőséget (Burnett et al., 2016). Továbbá az alkalmi alkoholfogyasztás alkoholfogyasztási zavarhoz vezethet a függőség és a tolerancia miatt (Costin and Miles, 2014). A rendszeres és túlzott alkoholfogyasztás agyi sérülést, fehérállomány veszteséget, csökkent agyi térfogatot és a BBB-hez kapcsolódó neuronális veszteséget okoz (Mann et al., 2001; Muneer et al., 2012; Bjork és Gilman, 2014). Sőt, a szürkeállomány elvesztése pozitívan korrelál az évek alkoholfogyasztásával (Fein et al., 2002). A krónikus alkoholfogyasztás neuroplasztikus változásokat és az idegi áramkör szerkezetének és erősségének elvesztését idézi elő (Mende, 2019).

az alkoholfüggőségben szenvedő egyének agya megnövekedett gyulladásos citokineket, kemokineket, mikrogliális markereket és gyulladásos fehérjéket (He and Crews, 2008; Crews et al., 2013). A gyulladásos citokin és ROS aktiváció hozzájárul a BBB integritásának megzavarásához a TLR4-knockout egerekben (Rubio-Araiz et al., 2017). Továbbá, a halál utáni alkoholos agy megnövekedett TLR2, TLR3 és TLR4 expressziót mutatott az orbitofrontális kéregben, ami korrelál a BBB integritásvesztésével (Crews et al., 2013). Ezenkívül azt jelzik, hogy a krónikus alkoholfogyasztás növeli a TJ és a neuroinflammatorikus fehérje (ERK1/2 és p-38) lebomlását, ami elősegítheti a leukocita agyi infiltrációt (Rubio-Araiz et al., 2017).

az agy mikrovaszkuláris endothel sejtjei (BMVEC) összekapcsolódnak a TJ-vel, hogy szoros egyréteget képezzenek a BBB-ben. A BMVEC alkohol-expozíciója növeli az oxidatív stresszt a miozin könnyű lánc és a TJ fehérje foszforilációja révén. Ez csökkent TEER-hez és fokozott leukocita migrációhoz vezet a BBB-n keresztül (Haorah et al., 2007). Továbbá az alkohol BBB diszfunkciót és neuroinflammációt indukál az MMP-3/9 aktiváció és angiogenezis (VEGF)-A/VEGFR-2) károsodása révén az agy elsődleges endothel sejtjeiben (Muneer et al., 2012). Az etanol (EtOH) megzavarja a BBB integritását az endothel tranziens receptorpotenciál (TRP) csatornákon keresztül, ami befolyásolja az intracelluláris Ca2+ és Mg2+ dinamikát. Ez növeli az endothel permeabilitását és megváltoztatja a gyulladásos reakciókat (Chang et al., 2018). Az EtOH által közvetített TRPM7 expressziós downreguláció BBB diszfunkciót és endothelium integritásvesztést okoz (Macianskiene et al., 2008; Oh et al., 2012). Összességében a TRP csatornák részt vesznek az alkohol által közvetített BBB diszfunkcióban (2.táblázat).

következtetés

a BBB döntő fontosságú a kábítószerrel való visszaélés által közvetített neurotoxicitásban. A BBB hálózat jellemzői részt vesznek a funkcionális korlátozásban és a szállítás ellenőrzésében, valamint az állandó központi idegrendszeri környezet fenntartásában. A TJ fehérje zavar, a neuroinflammáció, az oxidatív stressz és a ROS termelés alapvető mechanizmusok, amelyeken keresztül a gyógyszerek megváltoztatják a BBB szerkezetét és integritását. Felnőtteknél az érett központi idegrendszer nem rendelkezik jelentős regenerációs kapacitással, míg a terminálisan differenciált neuronok nem képesek megosztani és kiszorítani magukat. A neurotoxin bejutása miatt megnövekedett sejthalál idő előtti rokkantsági állapothoz vezethet. Bár korábban már végeztek kutatásokat a kábítószereknek a BBB-re gyakorolt hatásáról, további vizsgálatokra van szükség az új terápiás célok azonosításához. A kábítószereknek a BBB integritására gyakorolt hatásával kapcsolatos tudatosság rendkívül fontos toxikus hatásaik miatt, amelyek immunreakciókat és neurodegenerációt válthatnak ki. Jelenleg tanulmányok vannak a lehetséges terápiás célpontokról, amelyek megakadályozzák ezt a neurotoxicitást és szaporodást. A kábítószerrel való visszaéléssel összefüggő BBB diszfunkció fiziológiájával kapcsolatos részletes ismeretek a TJ fehérje komplexek, a transzportrendszerek és az intracelluláris jelátviteli utak tekintetében lehetővé tehetik a hatékony terápiás beavatkozások meghatározását. Ezenkívül az agyi mechanizmusok mély megértése javíthatja a jövőbeni megelőzési és kezelési beavatkozásokat. A kábítószerrel való visszaélés által közvetített BBB diszfunkció mechanisztikus aspektusainak átfogó kutatása jobb terápiás célokat azonosíthat. A poliszubsztanciával való visszaélés a kábítószer-használók előtt álló jelentős kihívások közé tartozik. Mivel minden kábítószernek más a BBB-zavar mechanizmusa, a poliszubsztancia-visszaélés BBB-re gyakorolt hatásának megértése lehetővé teheti az új terápiás szerek értékelését és a klinikai hatékonyság szisztémás előrejelzését. A jövőbeni tanulmányoknak fel kell tárniuk a BBB integritásának helyreállításának eszközeit, amelyek kiterjeszthetik a tudományos ismereteket és hozzájárulhatnak az új terápiás célokhoz.

szerzői hozzájárulások

TS, EP és KS tervezte és írta a fő kéziratot. A KS és az MD hozzájárult az ábrához, a referenciához és a lektoráláshoz. Minden szerző áttekintette ezt a kéziratot.

finanszírozás

jelen tanulmányt az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) támogatásai támogatták: DA044872.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Az ENSZ Kábítószer-és Bűnügyi Hivatala (2016). A Kirgiz Köztársaság Kábítószer-ellenőrzési állami szolgálatának megerősítése. Bécs: az ENSZ Kábítószer-és Bűnügyi Hivatala. Elérhető online: www.unodc.org (hozzáférés: 24. február 2020).

Google Scholar

Wegener, N., and Koch, M. (2009). Viselkedési zavarok és megváltozott Fos fehérje expresszió felnőtt patkányokban krónikus pubertás kannabinoid kezelést követően. Brain Res. 1253, 81-91. doi: 10.1016 / j. brainres.2008.11.081

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.