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タンパク質-チロシンキナーゼと癌のErbB/HERファミリー

ヒト上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリーは、タンパク質(Erbb1-4)のErbB系統に属する四つのメンバーで構成されている。 これらの受容体は、グリコシル化細胞外ドメイン、単一の疎水性膜貫通セグメント、および並膜セグメント、プロテインキナーゼドメイン、およびカルボキシ末端尾を有する細胞内部分からなる。 上皮成長因子および形質転換成長因子αを含む7つのリガンドはEGFRに結合し、Erbb2に結合するものはなく、2つはErbb3に結合し、7つのリガンドはErbB4に Erbb蛋白質はホモおよびヘテロ二量体として機能する。 リガンドを欠いているErbb2、およびキナーゼ障害であるErbb3からなるヘテロ二量体は、驚くほどErbBファミリーの最も堅牢なシグナル伝達複合体である。 EGFRに結合する成長因子は、細胞外ドメインの大きな立体配座変化を誘導し、細胞外セグメントのドメインIIにおける二量体化アームの曝露をもたらす。 二つのリガンド-EGFR複合体は、リガンドが凝集体の反対側にあるバックツーバック二量体を形成するために団結します。 リガンド結合に続いて、EGFR細胞内キナーゼドメインは、サイクリンとサイクリン依存性キナーゼによって形成されるヘテロ二量体に似た非対称ホモジマーを形成する。 二量体の活性化キナーゼのカルボキシ末端葉はレシーバキナーゼのアミノ末端葉と相互作用し、それによってアロステリック刺激をもたらす。 下流のErbBシグナリングモジュールは、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/Akt(PKB)経路、Ras/Raf/MEK/ERK1/2経路、およびホスホリパーゼC(PLCy)経路を含む。 いくつかの悪性腫瘍は、肺、乳房、胃、結腸直腸、頭頸部、および膵臓癌および神経膠芽腫(脳腫瘍)を含むErbbファミリーのメンバーの変異または発現の増加と関連している。 Gefitinib、erlotinibおよびafatinibはERBB1突然変異体の肺癌の処置で使用される口頭で有効な蛋白質キナーゼ目標とされたキナゾリンの派生物です。 ラパチニブは、Erbb2過剰発現乳癌の治療に使用される経口的に有効なキナゾリン誘導体である。 トラスツズマブ、ペルツズマブ、およびado-トラスツズマブエムタンシンは、静脈内投与され、細胞外ドメインを標的とし、Erbb2陽性乳癌の治療に使用されるモノクローナル抗体であり、Ado-トラスツズマブエムタンシンは、Erbb2を過剰発現する細胞に細胞傷害性薬物を送達する抗体-薬物複合体である。 セツキシマブおよびパニツムマブは、Erbb1を標的とするモノクローナル抗体であり、結腸直腸癌の治療に使用される。 これらの目標とされた薬剤と扱われる癌は結局それらに対して抵抗力があるようになります。 これらの悪性腫瘍の治療における薬剤耐性を予防または遅延させるために、標的薬物または標的薬物と細胞傷害性治療との組み合わせの役割が

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