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成人の原発性高悪性度神経膠腫患者の予後ノモグラム:SEERデータベースに基づくレトロスペクティブ研究

Abstract

Purpose。 我々の研究では、成人神経膠腫患者における全生存(OS)と癌特異的生存(CSS)に影響を与える危険因子をスクリーニングし、ノモグラムを開発し、評価すること メソッド。 一次高悪性度神経膠腫患者は、2004年から2015年の間にsurveillance,epidemiology and end results(SEER)データベースから検索され、その後、彼らはランダムにトレーニンググループと検証グループに割 高悪性度神経膠腫患者の予後と有意に相関する変数を選択するために,一変量および多変量Cox解析モデルを用いた。 そして、これらの変数は、ノモグラムを構築するために使用されました。 次に,ノモグラムモデルの精度を評価するために,コンコーダンスインデックス(C-index),校正プロットおよび受信機動作特性(Roccs)曲線を使用した。 さらに、決定曲線分析(DCA)は、臨床診療で一般的に使用されるノモグラムおよび予後指標の利点を分析するために使用された。 結果。 合計6395の確認された神経膠腫患者を、訓練セット(n=3166)および検証セット(n=3229)に分けたSEERデータベースから選択した。 Cox解析モデルにより,診断時年齢,腫ようグレード,腫ようサイズ,組織型,外科型,放射線療法および化学療法をスクリーニングした。 OSノモグラムでは、トレーニングセットのC指数は0.741(95%CI:0.751-0.731)であり、検証セットは0.738(95%CI:0.748-0.728)であった。 CSSノモグラムでは、トレーニングセットのC指数は0.739(95%CI:0.749-0.729)、検証セットは0.738(95%CI:0.748-0.728)であった。 決定曲線分析(DCA)におけるノモグラムの逆効果の純利益および純減少は組織型よりも高かった。 結論。 我々は、大人の高悪性度神経膠腫患者における3-と5年のOS率と3-と5年のCSS率を予測するためにノモグラムを開発しました。 トレーニングセットと検証セットの両方が良好な校正と検証を示し、ノモグラムの臨床的適用性と良好な予測結果を示した。

1. はじめに

成人の間では、神経膠腫は最も一般的な原発性脳腫瘍であり、原発性悪性脳腫瘍の70%以上を占めています。 世界保健機関の分類基準によると、神経膠腫は、低悪性度神経膠腫(I〜II)および高悪性度(III〜IV)神経膠腫に分類される。 高悪性度神経膠腫は周囲実質への浸潤が容易であるため治療が困難であり,死亡率が高く予後不良である。 多くの研究は、診断時の年齢、組織学的タイプ、腫瘍体積、腫瘍グレード、分子マーカー(1p19q-codeletion、IDH状態、p53状態など)を含む神経膠腫の予後に影響を与える要因を)および外科的切除の程度。 低悪性度神経膠腫の生存時間は長く,腫ようの悪性度の増加とともに生存時間は徐々に減少し,外科的切除が予後に及ぼす影響は議論の余地があった。 しかし,外科的切除の延長は予後を効果的に改善する可能性があると結論した研究もあった。 したがって、上記の要因に基づいて、治療の過程で原発性高悪性度神経膠腫の予後を評価する有効な方法はない。 また、疫学的データ、病理学および外科的治療を有する患者の生存を予測するための有効なモデルが欠けている。臨床危険因子のノモグラムモデルを構築することは、臨床研究の一般的な統計的方法である。

臨床危険因子のノモグラムモデルを構築することは、臨床研究の一般的な方法である。 ノモグラムは独立した危険率を記録し、腫瘍の予想のための強い予測可能性そして特定性の直観的なスケールの調査モデルに総合する。 今日まで、原発性高悪性度神経膠腫を有する成人患者にはノモグラムは適用されていない。

要約すると、我々は、複数の独立した危険因子をスクリーニングするためにSEERデータベースを使用し、成人のプライマリ高悪性度神経膠腫患者のノモグラムを構築し、外部検証を実行しました。

2. メソッド

2.1. SEERデータベースから情報を取得する

私たちの研究で使用されるすべてのデータは、地元の倫理委員会によって公共の使用のために承認されたSEERデー そのため、私たちの研究では、地元の倫理承認や声明は必要ありませんでした。 患者は、2004年から2015年まで原発性高悪性度神経膠腫と診断され、腫瘍の位置および組織学的タイプコードがInternational Classification of Diseases for Oncology,third edition(ICD-O-3)で参照されたSEERデータベースから選択された。 主に成人の原発性高悪性度神経膠腫を対象としていたため、包含基準には、(1)他の原発性癌を有する患者を排除する最初の原発性悪性神経膠腫、(2)年齢>14、(3)III-IVグレードの神経膠腫、未知の分類を排除する、(4)神経膠腫の主要な原発部位が含まれていた。: 前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉、脳の重複病変(C71.1、C71.2、C71.3、C71.4、C71.8);(5)神経膠腫の主要な組織学的タイプ:星細胞腫、乏突起膠腫、神経膠芽腫および混合神経膠腫(M9400、M9450、M9440、M9382);(6)神経膠腫の大きさ(これは、脳の最大寸法を記録した。ミリメートル単位の原発腫瘍):不確実な記録と無効な記録を除いて、我々は1mmの最小値と177Mmの最大値を得た;(7)手術なし、亜全切除、総切除および脳葉の切除; (8)左、右、およびない対になった場所を含む横性;(9)未知の競争およびunknowの配偶者の状態の患者を除く;(10)未知の情報を除去する放射線療法および化学 6395神経膠腫患者の合計は、スクリーニング基準に従って選択され、ランダムに3166患者のトレーニングセットと3229患者の検証セットに分割されました。

選択された変数には、年齢、性別、人種、婚姻状況、腫瘍グレード、部位、組織学的タイプ、腫瘍サイズ、横方向、外科的タイプ、放射線療法、化学療法、手術による放射線 本研究では,OS率とCSS率を研究指標として選択した。

2.2. 変数の統計と分析

年齢と腫瘍サイズの最適なカットオフポイントは、X-tileプログラムを使用して選択され、二つの連続変数は、分類変数に変換さ SPSS22.0(IBM)ソフトウェアを使用して、すべての変数をスクリーニングするために、一変量および多変量Cox回帰モデルを実施した。 統計的有意性は、p<0.05レベルで受け入れられました。 その後、年齢、腫瘍グレード、組織学的タイプ、腫瘍サイズ、外科的タイプ、放射線療法および化学療法を含む有意な統計的有意性を有する七つの指標をスクリー 生存分析にはKaplan-Meier法とlog-ranktestを用いた。 R3.6.1バージョンのほかに、生存曲線を描画するために使用されました。2.3.

ノモグラムの構築と検証

ノモグラムは、統計によってスクリーニング七つのインデックスによって構築されました。 構築されたノモグラムは,トレーニングセットとバリデーションセットによって試験され,予測値と真の値との間の分化度,予測結果,感度と特異性を含むCインデックス,キャリブレーションプロットおよびcc曲線によって評価された。 さらに,dcaを用いてノモグラムと組織型を比較し,正味利益とそれらの間の逆転の正味減少を試験した。 ノモグラムと解析曲線はR3.6.1バージョンで描かれ、後の写真はAdobe Illustrator CS6によって組み合わされて配置されました。

3. 結果

3.1. SEERデータベースからのデータ

表1に、選択した変数の基本情報を示しました。 トレーニングセットと検証セットの生存時間の中央値は10ヶ月と10ヶ月であり、平均生存時間は17.9と18.7であり、年齢の中央値は61と61であった。 X-tileプログラムは、トレーニングセット内の年齢と腫瘍サイズの最適なカットオフポイントを選択しました。 年齢の結果は56歳と75歳であり、腫瘍の大きさは27mmと44mmであった(図1)。 人種の面では、白人は人口の90%以上を占め、腫瘍のグレードは主にグレードIVであり、90%以上を占め、さらに、腫瘍の原発部位は主に前頭葉であり、30%以上に達し、主な組織学的タイプは85%以上に達した膠芽腫であった。

3.2. ノモグラムの開発

一変量Cox回帰を使用して、年齢、婚姻状況、腫瘍グレード、側方性、部位、組織型、腫瘍サイズ、手術型、放射線療法、化学療法および手術による放射線シーケンスを含む統計的に有意な指標を得るために、さらに多変量Cox回帰によって夫婦状態、側方性、部位および手術による放射線シーケンスが除外された。 次に、ノモグラムは、七つの統計的に有意な指標に基づいて構築されました: 年齢、腫瘍の等級、サイズ、組織学的なタイプ、外科タイプ、化学療法および放射線療法(図2)。 対応するスコアを計算するために、3年および5年のOS率および3年および5年のCSS率をnomogramによって評価した。 次に、表4において、各危険因子およびノモグラムにおける3年、5年生存の予後リスクスコアを計算した(表4)。 トレーニングセット内の各患者のOSとCSSスコアに応じて、X-tileソフトウェアを使用してリスクスコアを低リスク、中リスク、高リスクの三つのグループに分割しました(図3)。p>


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図2
トレーニングセットに基づく成人神経膠腫患者における3年および5年のosおよびcssの予測のノモグラム。

Variable Risk score of OS Risk score of CSS
Age(years)
<56 0 0
56-75 28 25
>75 50 46
Grade
GradeIII 0 0
GradeIV 14 13
Histological
Mixed glioma 23 23
Astrocytoma 82 79
Glioblastoma 100 100
Oligodendroglioma 0 0
Size(mm)
<26 0 0
27-44 8 7
>44 17 16
Surgery
No surgery 46 45
Subtotal resection 45 14
Gross resection 0 0
Resection of lobe of brain 13 12
Radiotherapy
Yes 0 0
No/unknown 26 24
Chemotherapy
Yes 0 0
No/unknown 28 27
3-year survival probability
0.9 15 18
0.5 106 106
0.1 165 162
5-year survival probability
0.9 2 6
0.5 93 94
0.1 152 150
Abbreviations: OS: overall survival; CSS: cancer-specific survival.
表4
ノモグラムからの予後リスクスコア。3.3.3. ノモグラムの効果検証

ノモグラムの内部評価と外部検証を行いました。 トレーニングセットの3年および5年のOS率のAUC値は0.767および0.778であり、検証セットのAUC値は0.759および0.768であった(図4)。 トレーニングセットの3年および5年のCSSレートのAUC値は0.771および0.779であり、検証セットのAUC値は0.766および0.767であった(図4)。 さらに,両群でROC曲線下の高い面積が得られた。 校正プロットのトレーニングセットと検証セットの両方について、3年と5年のOSとCSSレートの結果は満足のいくものであり、校正の品質は高かった(図5)。 さらに、DCAを使用してノモグラムを組織型の神経膠腫と比較し、ノモグラムの正味利益および正味の反転の減少は、3年および5年のOSおよびCSS率の比

4. ディスカッション

以前の研究では、神経膠腫単独の予後に対する単一の危険因子の影響について議論されており、引用された臨床例の数は限られており、単一のセンター、小サンプルの研究のみであった。 我々の研究では、マルチセンターの観点から、大規模なサンプル、先見者データベースとノモグラムモデルは、プライマリ高悪性度神経膠腫患者の3年と5年のOSとCSSを予測するために組み合わされ、満足のいく結果が外部検証で得られた。 ノモグラムの検証では,組織型と比較して,ノモグラムの正味の利益および逆の正味の減少は組織型よりも高く,ノモグラムの臨床的実用性をさらに証明した。 構築されたノモグラムは臨床予後の予測に良好な値を有すると結論した。

私たちの研究は、原発性高悪性度神経膠腫の疫学的特性に基づいていました。 まず、神経膠腫は、悪性脳腫瘍の81%を表す、最も一般的な原発性頭蓋内腫瘍であった; 比較的まれであるが,有意な死亡率と予後不良を引き起こした。 また,悪性高悪性度神経膠腫はびまん性浸潤病変であり,しばしばいくつかの重要な周囲の機能領域に浸潤し,患者の生活の質に深刻な影響を与えた。 しかし、すべてのタイプの神経膠腫が一貫して悪性の方法で行動したわけではなく、異質性(組織学、グレード、臨床転帰およびゲノミクスの観点から)は、神経膠腫の危険因子研究の複雑さを増加させた。 第二に、疫学は、潜在的な危険因子の数を検討していたが、遺伝的要因、電離放射線、およびアレルギーやアトピー性疾患(複数可)の病歴によるリスクの減少のみが神経膠腫と関連していることが示されていた。 したがって、高悪性度神経膠腫の予後の効果的な予測には依然として大きな欠陥がある。トレーニング群では、年齢は予後因子の分析において統計的に有意であり、75歳以上の関連リスクは2.606(95%CI:2.288-2.967)であり、別の研究と同様であった。 また,多変量cox回帰分析では,各年齢層の分化度が非常に有意であった。 関連する研究では、神経膠腫の発生率は年齢とともに増加することが示されている。 それは、高齢者の体調不良のために、手術に対する高齢者の耐性の低下に関連している可能性があり、手術は身体に大きな損傷を引き起こすであろう。 いくつかの研究では、がんの発生率は、特に65年後に、年齢とともに増加したことが確認されました。 さらに、年齢の成長に伴い、高齢者の免疫系が不適応になり、抗腫瘍系の機能が低下し、細胞の修復能力が弱くなる。 これらの要因は、臨床治療後の高齢者の回復不良につながった。 人種や婚姻状況は、パートナーからの励ましや支援、さまざまな財政状況、さまざまな包括的な治療など、より複雑な要因でした。

次に、腫瘍の悪性度に関しては、高悪性度の神経膠腫の予後は低悪性度の神経膠腫よりもはるかに悪かったため、ノモグラムには神経膠腫IIIおよ 低悪性度の神経膠腫と比較して,高悪性度の神経膠腫は高度の活発な成長を示し,腫よう血管新生が増加した。 これは、O6-メチルグアニン-DNA-メチルトランスフェラーゼ(MGMT)プロモーターメチル化、1p19q共欠失、イソシトレートデヒドロゲナーゼ(IDH)遺伝子変異の高発現を有するIII/IVグリオーマ患者に関連している可能性がある。 同様に、19pおよび等級IIIの組織学の利益は神経膠腫を持つ患者の予想と否定的に相関していた。

その後、組織学的タイプについて、多変量cox回帰分析は、神経膠芽腫および星細胞腫の予後が他のタイプよりも悪いことを示した。 神経膠芽腫は悪性度が高く,急速な増殖と強い侵襲性を特徴とした。 CD44の高いexpresssionとCNTN3の低い発現レベルは、両方の神経膠芽腫の予後不良に関連していた。 さらに、星状細胞腫は、高度悪性脳腫瘍における線維性間質のECMにおいてtn-C免疫陽性が認められ、特に高悪性星状細胞腫またはPdok2タンパク質において腫瘍境界に沿って高度に発現されたという事実に関連している可能性がある。

我々の研究では、高悪性度神経膠腫の部位は、単変量cox回帰分析において統計的に有意であった。 前頭葉は神経膠腫の主要な原発部位であり,神経膠腫の遺伝子発現に関連していると考えられた。 関連する研究では、ほとんどの神経膠腫患者がFFT-1陽性を検査したとき、腫瘍は主に前頭葉に関与していたことが示されていた。 また、腫瘍の原発部位は外科的タイプと関連しており、例えば、術後死亡率が高い脳幹は非常に限られた外科的選択肢を有していた。

また、腫瘍サイズの面では、この危険因子について多くの他の要因が考慮されたため、関連するリスクは腫瘍サイズの増加とともに増加した。 例えば、より大きな神経膠腫は、広範囲の浸潤および周囲の実質領域のより多くの浸潤のために、化学放射線療法または部分切除でしか治療できない。 対照的に,小神経膠腫の治療はより選択的であり,広範な切除を参考にすることができた。 しかし、この種の手術は患者に大きな損傷を与え、患者の生存時間にも影響を与え、危険因子としての腫瘍の大きさはさらなる研究を必要とした。

研究された関連する危険因子の中で、外科的切除範囲が予後に及ぼす影響は議論の余地があった。 切除の程度はO sとともに臨床転帰に影響することはよく知られていた。 外科的タイプの脳腫瘍を分析のために選択した。 生存解析曲線(図8)によると、肉眼的切除は亜全切除と有意に区別され、脳葉の切除および肉眼的切除は同様の効果を有した。 しかし、外科的タイプ選択のための臨床的証拠が欠けていた、と神経膠腫の拡張切除の使用を支持する証拠は、特に神経学的欠損が長期的な障害をも しかし、いくつかの研究では、低悪性度および高悪性度の神経膠腫のより広範な切除が、OS、無増悪生存および優れた生活の質を改善することが示唆さ 切除範囲の増加とともに生存時間,機能回復および腫よう再発率はすべて改善した。 いくつかの研究は、神経膠腫の外科的切除後の術後発作制御の予測因子を同定しようとしている;総総切除は、この点で有意な予測因子であることが示 びまん性浸潤性低悪性度神経膠腫の有意な切除は、発作制御を最大化し、必ずしも永続的な神経学的欠損を引き起こさなかった。 さらに、総体のresecctionはpostoperative癲癇の制御で有効であるために見つけられました。 一般に,外科的タイプの危険因子は研究されておらず,脳葉切除もSEERデータベースに収集され,統計的に有意であることが判明し,有望な研究方向となった。div>


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図8
トレーニングと検証セットのノモグラムの外科的種類の生存分析曲線。 図(a)は、トレーニングセット内のOSの生存解析曲線です。 図(b)は、検証セット内のOSの生存解析曲線です。 図(c)は、トレーニングセット内のCSSの生存解析曲線です。 図(d)は、検証セット内のCSSの生存解析曲線です。この研究では、放射線療法および化学療法も重要な予後因子であった。 臨床診療では、放射線療法は一般に2-3cmの浸潤性腫瘍に対して使用された。 神経膠芽腫の臨床試験では、放射線療法のみを受けている患者の生存期間の中央値は、この研究の生存期間の中央値と同様に12.1ヶ月であった。 さらに,mgmtメチル化患者は,放射線療法およびテモゾロミドで治療した場合,メチル化されていない患者よりも無増悪および全生存率が良好であった。 オリゴデンドロリオーマの別の研究では、プロカルバジン、ビンクリスチンおよびロムスチンによる化学療法を受けている患者の生存に有意な改善を示した。 さらに、手術と放射線療法が予後に及ぼす影響を比較しました(図9)。 手術と化学療法の組み合わせが最良の予後を有することは明らかであった。 興味深いことに、化学療法は長期的には手術よりも優れています。 これは患者の高齢、腫瘍の悪性度が高く、patinetsへの手術の害が大きいことに関連している可能性があります。 したがって、臨床現場では、高悪性度神経膠腫患者に対しては、化学療法などの保存的治療を採用すべきであり、手術の選択は慎重である必要がある。div>


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図9
トレーニングおよび検証セットのノモグラムの手術および化学療法の生存分析曲線。 図(a)は、トレーニングセット内のOSの生存解析曲線です。 図(b)は、検証セット内のOSの生存解析曲線です。 図(c)は、トレーニングセット内のCSSの生存解析曲線です。 図(d)は、検証セット内のCSSの生存解析曲線です。それにもかかわらず、私たちの研究にはいくつかの欠点があります。 SEERデータベースの患者の不完全な遺伝的記録のために、遺伝子レベルの研究が不足していた。 また、SEERは、再発の有無にかかわらず、術後の放射線療法および化学療法に関する詳細な情報を提供しておらず、研究結果の一定の制限につながる可能性 さらに重要なのは、先見者データベースは外科的切除の範囲または量を提供しなかったことである。 人種的選択の面では、白人が大多数でした。 必然的に人種の異質性がありました。 代表部位と部分組織型の神経膠腫のみが選択されたので,いくつかの特別な部位とまれな組織型の神経膠腫については議論されなかった。

5. 結論

SEERデータベースに基づいて、我々の研究は、プライマリ高悪性度神経膠腫患者のための3-と5年のOSとCSS率のノモグラムを確立するために、いくつかの独立した危険因子を使用し、外部検証は、構築されたノモグラムの精度と信頼性を確保するために行われました。 ノモグラムは、生存率を正確に推定し、原発性高悪性度神経膠腫患者のさらなる治療のためのリスク評価を提供することができる。

略語

OS: 全生存
CSS: Cancer-specific survival
HR: Hazards ratio
CI: Confidence interval
ROC: Receiver-operating characteristic
AUC: Area under the curve
C-index: Concordance index
DCA: Decision curve analysis
SEER: Surveillance, epidemiology, and end results.

データの可用性

我々の研究では、すべてのデータは、https://seer.cancer.gov/のサーベイランス、疫学、および最終結果(SEER)データベースから選 Relevantdataは、最初の著者からの適切な要求を介してアクセスすることができます。

利益相反

著者は、競合する利益はないと宣言しています。

著者の貢献

Yi YangとMingze Yaoは、この作品にも同様に貢献しています。 Shengrong Long、Chengran Xu、Lun Liはこの研究を設計し、実施しました。 李陽はすべてのデータを収集し、原稿を書いて、明澤八尾とそれらを分析し、李Yinghuiはノモグラムの得点部分を貢献し、絵と対応するテーブルを描き、Li Guangyuは原稿の修正を助けた。

謝辞

このプロジェクトは、瀋陽の科学技術プロジェクト(18-014-4-03)と遼寧省教育部の科学技術プロジェクト(LFWK201705)によって支援されました。

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