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神経科学におけるFrontiers

はじめに

血液脳関門(BBB)は、血液と中枢神経系(CNS)の間の内皮細胞(EC)単層 BBB構造は、血管周囲細胞、ミクログリア細胞、アストロサイト、および神経血管単位を形成する神経細胞と相互作用する(Abbott e t a l. ら、2 0 1 0;Obermeier e t a l. ることができます。 特に、BBB透過性は、部分的には、細胞周囲調節内皮細胞増殖症の機能である。 BBBは、接合接着分子(JAM)、内皮細胞選択的接着分子、オクルジン、およびクロージンを含む、より小さな膜横断タイト接合(T J)タンパク質からなる複合接合系によ ることを示した。 これにより、血液−CNS交換を調節するためのCNSと末梢循環との間の境界が形成される(Kousik e t a l., 2012).

BBBは、血液から脳への高分子、イオン、および神経伝達物質の侵入を調節するため、脳の恒常性の維持に重要です(Abbott et al. ら,2 0 1 0;Lippmannら,2 0 1 1;Mol. とができることを示しています。 特に、BBBは、末梢からの神経毒性物質の侵入を制限し、重要なCNS損傷を防ぐための最適な神経機能のための安定した微小環境の維持に寄与する(Abbott e t a l., 2010). この高度に選択的な透過性障壁は、効率的な神経機能に必要な特定のガス、水、および脂質可溶性分子の受動的拡散を可能にする(Bellettato and Scarpa、2018)。 最近の研究は、コカイン、メタンフェタミン(メタ)、モルヒネ、ヘロイン、ニコチン、およびアルコールを含む乱用薬物が、TJ形成およびタンパク質発現を変化させる, 2006). 薬物の濃度および分布は、その通過を調節する(Pardridge、2012)。

世界的な研究では、約240万人がアルコール依存症であり、10億人以上が喫煙者であり、約15万人が違法薬物使用者であることが示されています。 物質使用障害は、直接的または間接的に11.8万人の年間死亡に関与しています。 2017年には、米国の70,237人が薬物過剰摂取で死亡した(Kariisa et al., 2019). 薬物使用と健康に関する全国調査では、約20万人のアメリカ人が過去の月以内に違法薬物を使用しており、米国人口の9.2%に達すると予想されてい さらに、薬物使用の開始、ならびに神経伝達物質系および神経回路には、物質使用障害を有する個人間で有意な性別ベースの違いがある。 中毒行動の個人差は、薬物投与の方法、社会文化的要因、遺伝学、性格特性、およびいくつかの生物学的プロセスを含むいくつかの要因に依存する(Becker et al., 2017). さらに、前臨床研究では、女性はしばしば男性と比較して薬物に対するより高い応答性を示すことが示されている。

月経周期およびエストロゲンは女性の薬物使用者の処置の結果のために必要です。 具体的には、離脱症状の重症度は、黄体期と濾胞期の月経期との間で異なる場合がある(Snively et al.,2000;テルナーとデウィット,2006; アレン他, 2010). 男性はより高い代謝率を有し、これは神経機構に影響を及ぼす(Fattore e t a l., 2014). それにもかかわらず、男性および女性の両方が、乱用薬物を使用した後に脳の変化を示す(Leyton、2007;WegenerおよびKoch、2009;Willuhn et al。 ら,2 0 1 0;Andersen e t a l., 2012).

乱用薬物はBBB透過性を増加させ、末梢毒素の脳への流入を増加させる。 その結果、BBB機能不全は、アストロ−グリア活性化を増加させることによって神経炎症経路を活性化し、これは−今度は−外来分子に対するCNSのBBB透過性およ ら、2 0 1 2年;RonaldsonおよびDavis、2 0 1 5年)。 BBB完全性の喪失は、輸送経路の変化、EC−細胞相互作用の破壊、再分配、および/またはTJタンパク質修飾の下方制御に寄与する(Kousik e t a l. ら、2 0 1 2;Rochfort e t a l. ら、2 0 1 4;Yang e t a l., 2019). 今回のレビューでは、薬物乱用に関連するBBB機能障害に寄与するシグナル伝達機構をまとめたものです(図1)。

図1

図1。 血液脳関門(BBB)透過性および関連する神経変性の薬物誘発性損失を示す模式図。 神経血管ユニットとBBBは、タイトな接合タンパク質複合体(接合接着分子、内皮細胞選択的接着分子、オクルジン、およびクローディン)、輸送系、および細胞内シグナリングの破壊を介して血管透過性を変化させる乱用の様々な薬物によって影響される。 免疫細胞の移動およびneuroinflammationに影響を与え、不均衡な酸化還元システムに貢献するBBBの中断は神経毒性の原因となる頭脳のmicroenvironmentおよび恒常性に影響を与Biorender.com)。

コカイン

世界医薬品報告書は、世界で18.8万人が2014年にコカインを使用したと推定しています(国連薬物犯罪事務所、2016)。 2016では、国立薬物乱用研究所は、米国で52.4%の年齢調整されたコカインを介した死亡率を報告しました。 コカインは、ドーパミン輸送体(DAT)拮抗作用を介してドーパミンおよびモノアミン再取り込みを制限する中毒性の高い覚醒剤である(Kousik et al., 2012). モノアミンオキシダーゼ阻害は、酸化ストレスおよび神経炎症を生成する不均衡なフリーラジカル産生をもたらす。 連続コカイン投与は、BBB透過性の5 0%の増加に寄与することが示されており、基底膜および神経血管毛細血管破壊によるtrans内皮電気抵抗(TEER)の同時減少、アップレギュレートされたマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)および腫瘍壊死因子(TNF−α)発現による(Sharma e t a l., 2009). さらに、TJタンパク質の損失および変化、特に減少したJAM-2およびzonula occludens-1(ZO-1)レベルは、BBBを横切るコカイン輸送の特徴である(Dietrich、2009)。 CCL2(C−Cモチーフケモカイン受容体−2)およびCCR2(C−Cモチーフケモカイン受容体−2)の発現アップレギュレーションも報告されている(Fiala e t a l., 2005). コカインの使用は、細胞間接合に影響を及ぼし、細胞の波打ちを引き起こし、これは、BBB単分子層にわたる透過性の増加およびTEER値の減少に寄与する(Fiala e t a l. ら,2 0 0 5;Srinivasan e t a l., 2015).

コカイン誘発性BBB透過性変化のための代替経路は、血小板由来成長因子(PDGF)中間体を含む(Yao et al., 2011). シグマ受容体に結合するコカインは、PDGF-B鎖アセンブリ、店舗操作カルシウムエントリを阻害する増加した膜透過性のための基本的な中間体を開始 ら、2 0 1 1;Cristina Brailoiu e t a l. 2016年、ロサド、2016年)。 さらに、シグマ受容体に結合するコカインは、ドーパミン取り込み阻害およびPDGF発現の増加に対する抗体逆転の効果を中和するドーパミン放出の増強に関 ラットでは、慢性コカイン曝露は、海馬および線条体におけるBBB透過性を増加させることが示されており、海馬は、皮質または小脳透過性の有意な変化, 2017). さらに、急性コカイン投与はBBB透過性を変化させ、自由移動ラットにおける神経毒性を増加させる可能性があることが最近明らかにされている(Barr e t a l., 2019).

アストロサイトは、神経血管ユニット内で通信し、BBBを維持する広範なプロセスを含む複雑な形態を有する。 コカイン曝露は、細胞モデルおよび動物モデルにおける異常なアストログリア応答を増強し、これはBBBの完全性および機能の喪失をもたらす(Fattore e t a l. ら,2 0 0 2;Yang e t a l., 2016). 他の研究は、いくつかのサイトカイン、ケモカイン、および他の神経毒性因子を分泌するための脳ミクログリア細胞の活性化によって媒介されるコカイン誘発性神経炎症およびBBB破壊を報告している(Yao e t a l. ら、2 0 1 0;Buch e t a l., 2012). コカインは、細胞間接着分子−1、血管細胞接着分子、およびBBB内皮における活性化白血球細胞接着分子を含む、これらの炎症性メディエーターおよび細胞接着分子を上方調節する(Fiala e t a l. ら、1 9 9 8;Yao e t a l., 2011).

以前のin vitro所見では、コカインへのペリサイトの曝露は、細胞内および細胞外のコンパートメントの両方で炎症性サイトカインをアップレギュレー さらに、コカインはSrc–PDGFR-β–NF-κ b経路を活性化し、これはCXCL10分泌を増強する。 これは、ヒトの脳血管周囲細胞における増加した神経炎症を引き起こし(表1)、これはさらに、BBBを横切る神経血管単位の破壊および免疫細胞の移動を 2019年;Sil et al., 2019).テーブル1

テーブル1。 コカインおよびメタンフェタミン誘発性神経毒性の概要は、血液脳関門の構造的完全性およびそれぞれの分子経路に対するそれらの効果に基づ

METH

METHは非常に中毒性が高く、違法な精神刺激薬であり、米国で二番目に広く乱用されている薬です。 それは、BBB機能不全および温熱療法を介して脳の恒常性に悪影響を及ぼす(O’Shea e t a l., 2014). その高い親油性はBBBを渡る急速な、広範囲の移住を可能にする。 DATへのメタ結合は、ノルエピネフリン、セロトニン(5H T)、およびドーパミンの逆転輸送を誘導し、それはシナプスへのそれらの過剰放出を引き起こす(Kousik e t a l., 2012). さらに、それは、シナプス後裂刺激をもたらすモノアミン再取り込みを阻害する(Kousik et al., 2012). 慢性的なメタ投与は、特に海馬における様々な脳領域におけるシナプス末端へのセロトニンおよびドーパミン輸送の不可逆的な障害を引き起こす。

様々なメタ投与パラダイムが大幅にダウンレギュレーション、断片化、またはMMP-1とMMP-9ペプチダーゼによって媒介されるクローディン-5とZO-1を含む主要なTJタンパク質の再分配を誘導することにより、内皮TJアセンブリを乱す。 これは、内皮障壁の気密性の低下およびBBB傍細胞透過性の増加をもたらす(Mahajan e t a l. ら、2 0 0 8;Ramirez e t a l. ら,2 0 0 9;Banerjee e t a l. ら、2 0 1 0;Liu e t a l. ら、2 0 1 2;Toborek e t a l. ら、2 0 1 3;Sajja e t a l. ら,2 0 1 6;Rubio−Araiz e t a l., 2017). さらに、反復静脈内メタ投与は、グルタチオン枯渇を引き起こし、内皮活性酸素種(ROS)レベルを増加させるTJタンパク質をダウンレギュレートする。 これは、おそらくアクチン関連タンパク質2/3複合体またはミオシン軽鎖キナーゼおよびその下流標的RhoAの活性化を含むアクチン重合を誘発する(Mahajan et al. ら、2 0 0 8;Ramirez e t a l. ら,2 0 0 9;Banerjee e t a l. ら、2 0 1 0;Park e t a l., 2013). マウスでは、研究は、メタ誘導性グルコーストランスポーターと取り込みダウンレギュレーションがBBB完全性の損失のための重要な原因因子であることを示, 2011). さらに、METHは、TJタンパク質の発現を減少させ、F−アクチン細胞骨格を再配置し、前頭葉および単離された一次微小血管内皮細胞におけるRho関連プロテインキナーゼ依存性経路活性化を介してBBB透過性を増加させる(Xue e t a l., 2019).

ミオシン軽鎖プロテインキナーゼを活性化し、それによってTJタンパク質発現を減少させる反応性酸化ストレスおよびROSレベルのメタ誘発性の増加を含む、他の神経毒性メカニズムも示唆されている(Gonçalves et al., 2010). さらに、メタ誘導性T Jタンパク質の下方制御および結果として生じるBBB完全性破壊は、NF−κ B転写およびbbb内皮細胞における炎症促進サイトカイン(TNF−α)の活性化を伴い得る(Coelho−Santos e t a l. る。, 2015). BBBを横断するメタ輸送は、側坐核殻領域および前頭前野に損傷を与え、温熱、神経炎症および脳浮腫を引き起こす(Kousik e t a l., 2012). 最近の研究では、シグマ-1受容体活性化、アポトーシス発現のp53アップレギュレートモジュレーター、およびc3H/10T1/2細胞における下流マイトジェン活性化プロテインキナーゼおよびAkt/PI3K経路を介したメタ誘導ペリサイト遊走が報告されており、BBB機能不全につながる(Zhang et al., 2017). 神経血管ユニット中のメタ活性化ミクログリアおよびアストロサイトは、神経毒性およびアストログリア反応性を促進し、BBB完全性の損失を誘導 2004年、Dietrich、2009年)。 さらに、メタは、マウスおよびラットのアストロサイトにおけるグリア線維性酸性タンパク質、γ1受容体、TNF-α、IL-6、およびIL-8の発現を増加させる。 これは、増加したTNF−α放出が、漏出性BBBを通る循環白血球の移動を増加させるBBB内皮を活性化することができる、ミクログリア細胞におけるメス誘導性の炎症を導く(Malaplate-Armand et al. ら、2 0 0 5;Shah e t a l. ら、2 0 1 2;Zhang e t a l.,2015;表1).

モルヒネ

オピオイドは、CNSのオピオイドおよび/またはtoll様受容体(TLR)と結合する広く使用されている鎮痛薬である(Chaves et al. ら、2 0 1 7;Yang e t a l., 2018). BBBを横断する細胞内溶質および生体外輸送は、ATP結合カセット(ABC)、p−糖タンパク質(P−gp、ABCB1)、乳癌耐性タンパク質(ABCG2)、多剤耐性関連タンパク質(ABCC)輸送体、および溶 ら、2 0 1 0;Chaves e t a l., 2017). 四つの中心的オピオイド受容体ファミリーの中で、γ-オピオイド受容体は主に鎮痛効果を担っている。 微小血管内皮細胞は、CNSに対するモルヒネの効果を媒介する高親和性および特異的アヘン結合部位を有する(Stefano e t a l., 1995).

モルヒネは、cnsに直接作用することによってその効果を発揮し、その違法な使用は耐性および薬物依存につながる(Gach et al., 2011). 薬物の移動は心理的依存に不可欠です。 モルヒネは、炎症性サイトカイン活性、細胞内カルシウム放出調節不全、およびミオシン軽鎖プロテインキナーゼ活性化を介してBBB恒常性および透過性を変化させ、これはROS媒介性神経毒性をもたらす(Kousik e t a l., 2012).

P-gpは、能動的な単方向流出を介して脳へのいくつかの外来基質の正味輸送を制限する。 このトランスポーターは、脳内へのモルヒネの侵入を抑制するBBBを横切るそれらの動きを阻害または増強することによって、脳内の外来薬剤の薬物動態, 2011). さらに、P-gpはモルヒネ誘導性遊走特性および転写効果を減衰させる(Miller、2010)。 急性モルヒネ治療は、P-gp発現を阻害し、脳内のモルヒネ取り込みを増加させ、急性鎮痛および機関車モルヒネ効果を変更し、側坐核における重要な転写応答を選択的に変化させる(Seleman et al., 2014). これは、輸送体システムがBBBの完全性とキャリア媒介輸送の透過性を仲介することに有意に寄与することを示している(表2)。テーブル2

テーブル2。 モルヒネ-、ヘロイン-、ニコチン-、およびBBBの構造的完全性およびそれぞれの分子経路に対するそれらの効果に応じたアルコール誘発性神経毒性の要約。

ヘロイン

米国ではオピオイド乱用が急速に増加しており、毎日約580人の新しいヘロインユーザーがいます。 鎮痛剤およびヘロインを含むアヘンの過剰摂取に起因する死亡は、2000年から2014年の間に200%増加した(Rudd et al., 2016). ヘロインはモルヒネに可逆的に新陳代謝することができます;BBBを渡る選択的な移動に、ヘロインはモルヒネに変形し、6monoacetylmorphine(6MAM)に新陳代謝します。 優れたヘロイン親油性は、モルヒネよりもBBBを横断するより速い輸送を可能にする(Boix e t a l., 2013). ヘロインを合成しながら両方のヒドロキシル基のアセチル化は、その高い中毒性の可能性に寄与することができるBBB浸透速度を100倍増加させる(Boix et al., 2013). これらの習慣性の特性はヘロインの報酬を与える効果を仲介するγオピオイドの受容器(MOR)によって調整されます。 最近の研究では、6−MAMはモルヒネよりもγ−オピオイド受容体Gタンパク質活性化に対して高い親和性を有することが報告されている(Seleman e t a l., 2014).

ヘロインの効果は間接的にp-gpの膜の規則の基質として機能する代謝物質(モルヒネおよび6-MAM)を含みます。 ヘロインが脳に移行すると、それはモルヒネよりも高い合成濃度を有する。 このことは,代謝産物がBBBに対するヘロインの有害な影響の主要なエフェクターであることを示唆している。 細胞外の脳液では、これらの代謝産物は、重要な神経学的自動プロセスを調節するMorに結合し、活性化する(Boix et al., 2013). BBBでのp−gp阻害は、側坐核におけるBBB透過性および選択性を急激に破壊する(Seleman e t a l., 2014). さらに、脳内のこれらの代謝産物のレベルの増加は、TJタンパク質発現、特にBBB透過性を増加させるZO-1をダウンレギュレートする。 対照的に、JAM−2TJタンパク質発現の増加が報告されている(Seleman e t a l.,Nucleic Acids Res.,2014;表2).ニコチン

ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体作動薬として作用する覚せい剤です。 その高いlipophilicityはBBBを渡る急速な(吸入の後の10-20s)運輸を可能にする。 ニコチンへの慢性の露出はTJ蛋白質を破壊し、BBBの微小環境内のイオンの不均衡で起因します。 その結果、これは虚血性低酸素症を引き起こし、脳卒中に関連する脳浮腫および神経損傷を悪化させる(Paulson e t a l. ら、2 0 0 6;Bradford e t a l., 2011). ニコチンの露出はTJ蛋白質調節によってBBBの透磁率を変える。 それはZO-1、2に影響を与えません;claudin-1、-3; しかし、それは、クローディン−3およびZO−1TJタンパク質の分布を破壊する(Kousik e t a l., 2012). さらに、ニコチン誘発性BBB障害は、脳の恒常性に影響を及ぼすZO−1発現の減少を伴うことが示されている(Hutamekalin e t a l., 2008). 同様に、静的またはフローベースのin vitro BBBモデル研究は、細胞内ROS/RNSおよび種々の炎症促進マーカーの分泌プロファイルを増加させる、tjタンパク質発現および再配 ら、2 0 1 1;Naik e t a l., 2014). この酸化ストレスは、アテローム性動脈硬化病変を促進し、ROS活性によって増強された低密度リポタンパク質酸化を介して胆道上皮細胞(Bec)およびT J, 2012). さらに、これは、誘導されたピノサイトーシスを介してBBBを横切る転写活性の増加をもたらす(Kousik e t a l., 2012).

becs上のニコチン性アセチルコリン受容体に直接結合すると、神経血管内皮NOシンターゼの活性化を介してアセチルコリン依存性酸化窒素(NO)放出が誘導される(Mazzone et al., 2010). ここでは、NO2の増加はBBBで血管膜透過性を高める。 さらに、慢性ニコチン投与は、TJタンパク質の損失および変化(ZO-1、claudin-3、およびJAM-1)を介してBBBの完全性を妥協する。 これは、正常なBBB機能に必須である調節されたBBB輸送および受容体系に影響を及ぼし、イオン輸送体の機能活性を低下させる(Mazzone e t a l., 2010). ニコチンは、TEERを減少させ、BBB輸送系を妨害することが示されており、これは、異種生物学的取り込みの増加をもたらす(Hutamekalin e t a l. ら、2 0 0 8;Manda e t a l. ら、2 0 1 0;Rodriguez−Gaztelumendi e t a l., 2011). ニコチンは、Bec上のna+、K+、2Cl–共輸送体およびNa+、K+-Atpアーゼを含むイオン輸送体の機能活性に影響を及ぼし、CNS中のP-gp活性を阻害する(Abbruscato et al. ら、2 0 0 4;Paulson e t a l. ら、2 0 0 6;Manda e t a l., 2010). 最近の研究は、H+/有機カチオン抗ポーター系が、BBB内皮細胞T R−BBB1 3を横切る血液−脳ニコチン輸送に関与していることを示している(Tega e t a l.、2018年、表2)。 沈殿したイオン勾配変化は脳浮腫を誘導し、これはBBB完全性をさらに破壊する(Kousik e t a l., 2012).

アルコール

アルコールは、世界中の死亡者の5.3%を担当する広く使用されているレクリエーション薬です。 米国では、23万人のアルコール中毒者がおり、88,000人がアルコール使用障害で死亡しています。 アルコールは、GABA、グルタミン酸、およびドーパミンを含む神経伝達物質受容体に作用し、各受容体は様々な生理学的効果に寄与し、慢性アルコール投与は耐性およ, 2016). さらに、時折のアルコール消費は、中毒および寛容によるアルコール使用障害につながる可能性がある(Costin and Miles、2014)。 規則的かつ過剰なアルコール消費は、脳損傷、白質の喪失、脳容積の減少、およびBBBに関連する神経細胞の喪失を引き起こす(Mann e t a l. ら,2 0 0 1;Muneer e t a l. ることを示した。 さらに、灰白質の損失は、アルコール乱用の年と正の相関がある(Fein et al., 2002). 慢性的なアルコール乱用は、神経可塑性の変化および神経回路構造および強度の喪失を誘導する(Mende、2019)。

アルコール依存症の個人の脳は、炎症性サイトカイン、ケモカイン、ミクログリアマーカー、およびインフラマソームタンパク質を増加させている(He and Crews、2008;Crews et al., 2013). 炎症性サイトカインおよびROS活性化は、TLR4ノックアウトマウスにおけるBBB完全性破壊に寄与する(Rubio−Araiz e t a l., 2017). さらに、死後のアルコール性脳は、BBB完全性喪失と相関する眼窩前頭皮質におけるtlr2、TLR3、およびTLR4の発現の増加を示している(Crews e t a l., 2013). さらに、彼らは、慢性アルコール摂取がtjおよび神経炎症性タンパク質(ERK1/2およびp-38)分解を増加させ、白血球脳浸潤を促進し得ることを示している(Rubio-Araiz et al., 2017).

脳微小血管内皮細胞(BMVEC)はTJと相互接続され、BBB内でタイトな単層を形成する。

脳微小血管内皮細胞(BMVEC)はTJと相互接続される。

BMVECのアルコールへの曝露は、ミオシン軽鎖およびTJタンパク質のリン酸化を介して酸化ストレスを増加させる。 これは、TEERの減少およびBBBを横断する白血球の移動の増加をもたらす(Haorah e t a l., 2007). さらに、アルコールは、脳内の一次内皮細胞におけるMMP−3/9活性化および血管新生(VEGF)−A/VEGFR−2)障害を介してBBB機能不全および神経炎症を誘導する(Muneer e t a l., 2012). エタノール(EtOH)は、細胞内Ca2+とMg2+ダイナミクスに影響を与える内皮一過性受容体電位(TRP)チャネルを介してBBBの整合性を破壊します。 これは、内皮透過性を増加させ、炎症応答を変化させる(Chang e t a l., 2018). EtOH媒介性TRPM7発現ダウンレギュレーションは、BBB機能不全および内皮完全性の喪失を引き起こす(Macianskiene e t a l. ら、2 0 0 8;O H e t a l., 2012). 全体的に、TRPチャネルは、アルコール媒介BBB機能不全に関与している(表2)。

結論

BBBは薬物乱用を介した神経毒性において重要である。 BBBネットワーク特性は,一定のCNS環境を維持するだけでなく,機能制限と輸送制御に関与している。 TJタンパク質破壊、神経炎症、酸化ストレス、およびROS産生は、薬物がBBB構造および完全性を変化させる基本的なメカニズムである。 成人では、成熟したCNSは実質的な再生能力を欠いているが、最終的に分化したニューロンは分裂して自分自身に取って代わることはできない。 神経毒のエントリによる細胞死の増加は、早期の無効化状態につながる可能性があります。 BBBに対する乱用薬物の影響に関する以前の研究があったが、新規治療標的を同定するためのさらなる研究が必要である。 BBBの完全性に対する乱用の薬剤の効果に関する意識は免疫の反作用およびneurodegenerationを引き起こすことができる毒性作用のために優先する。 この神経毒性および伝播を予防するための潜在的な治療標的に関する現在の研究がある。 薬物乱用関連BBB機能不全の生理学に関する詳細な知識は、TJタンパク質複合体、輸送系、および細胞内シグナル伝達経路に関して、効果的な治療介入の決 さらに、脳のメカニズムの深い理解は、将来の予防および治療介入を改善する可能性がある。 薬物乱用を介したBBB機能障害のメカニズム的側面に関する包括的な研究は、より良い治療標的を同定することができる。 Polysubstanceの乱用は薬物乱用者が直面する重要な挑戦間にあります。 乱用の各薬剤にBBBの中断の異なったメカニズムがあるので、BBBに対するpolysubstanceの乱用の効果を理解することは新しい治療薬の評価および臨床効力の全身 今後の研究は、科学的知識を拡張し、新しい治療標的に貢献することができるBBBの完全性を回復する手段を探求する必要があります。

著者の貢献

TS、EP、KSがメイン原稿を設計し、書いた。 KSとMDは図に貢献し、参考サイトに掲載され、校正されました。 すべての著者がこの原稿をレビューしました。

資金調達

本研究は、国立衛生研究所(NIH)からの助成金によって支援されました:DA044872。

利益相反

著者らは、この研究は、潜在的な利益相反と解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われたと宣言しp>

国連薬物犯罪事務所(2016)。 キルギス共和国の薬物管理に関する国家サービスを強化する。 ウィーン:国連薬物犯罪事務所。 オンラインで利用可能:www.unodc.org (2020年2月24日閲覧)。

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