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La famiglia ErbB / HER di proteine-tirosin chinasi e cancer

La famiglia EGFR (Human epidermal Growth factor Receptor) è composta da quattro membri che appartengono al lignaggio delle proteine ErbB (ErbB1-4). Questi recettori sono costituiti da un dominio extracellulare glicosilato, un singolo segmento transmembrana idrofobo e una porzione intracellulare con un segmento juxtamembrana, un dominio protein chinasi e una coda carbossiterminale. Sette leganti legano a EGFR compreso il fattore di crescita epidermico ed il fattore di crescita trasformante α, nessuno legano a ErbB2, due legano a ErbB3 e sette leganti legano a ErbB4. Le proteine ErbB funzionano come homo ed eterodimeri. L’eterodimero costituito da ErbB2, che manca di un ligando, e ErbB3, che è chinasi compromessa, è sorprendentemente il complesso di segnalazione più robusto della famiglia ErbB. Il legame del fattore di crescita con EGFR induce un grande cambiamento conformazionale nel dominio extracellulare, che porta all’esposizione di un braccio di dimerizzazione nel dominio II del segmento extracellulare. Due complessi ligando-EGFR si uniscono per formare un dimero back-to-back in cui i ligandi si trovano sui lati opposti dell’aggregato. Dopo il legame del legante, i domini intracellulari della chinasi di EGFR formano un omodimero asimmetrico che assomiglia all’eterodimero formato dalla chinasi ciclina e ciclina-dipendente. Il lobo carbossiterminale dell’attivatore chinasi del dimero interagisce con il lobo amino-terminale della chinasi ricevente portando così alla sua stimolazione allosterica. I moduli di segnalazione a valle di ErbB comprendono la via della fosfatidilinositolo 3-chinasi / Akt (PKB), la via Ras/Raf/MEK/ERK1/2 e la via della fosfolipasi C (PLCy). Diversi tumori maligni sono associati con la mutazione o aumentata espressione dei membri della famiglia ErbB tra cui polmone, seno, stomaco, colorettale, testa e collo, e carcinomi pancreatici e glioblastoma (un tumore al cervello). Gefitinib, erlotinib e afatinib sono derivati di chinazolina mirati alla proteina-chinasi efficaci per via orale che vengono utilizzati nel trattamento del cancro ai polmoni ERBB1-mutante. Lapatinib è un derivato della chinazolina efficace per via orale utilizzato nel trattamento del cancro al seno ERBB2-sovraesprimente. Trastuzumab, pertuzumab e ado-trastuzumab emtansine, che vengono somministrati per via endovenosa, sono anticorpi monoclonali che colpiscono il dominio extracellulare e sono utilizzati per il trattamento del carcinoma mammario ErbB2-positivo; ado-trastuzumab emtansine è un coniugato anticorpo-farmaco che fornisce un farmaco citotossico alle cellule che sovraesprimono ErbB2. Cetuximab e panitumumab sono anticorpi monoclonali che colpiscono ErbB1 e sono utilizzati nel trattamento del cancro del colon-retto. I tumori trattati con questi farmaci mirati alla fine diventano resistenti a loro. Il ruolo delle combinazioni di farmaci mirati o farmaci mirati con terapie citotossiche è stato esplorato nel tentativo di prevenire o ritardare la resistenza ai farmaci nel trattamento di queste neoplasie.

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