Articles

Leczenie gruźlicy płuc

leczenie gruźlicy płuc

Treatment of pulmonary tuberculosis

Boldú1, P. Cebollero1, J. Abu1, A. Prado2

1. Służba pulmonologiczna. Szpital Madonna del Camino. Pampeluna.
2. Serwis chorób wewnętrznych. Szpital Madonna del Camino.

adres korespondencji

podsumowanie

leczenie gruźlicy jest ważne zarówno dla zachowania zdrowia pacjenta, jak i zapobiegania rozprzestrzenianiu się choroby w populacji. Jego podstawą bakteriologiczną jest duża liczba prątków, które występują w większości przypadków ludzkich zmian gruźlicy, oraz zdolność M. gruźlicy do mutacji, gdy osiągnie dużą liczbę podziałów; to sprawia, że konieczne jest połączenie leków zapobiegających selekcji opornych mutantów.
w naszym środowisku terapia farmakologiczna, która okazała się najbardziej skuteczna, składa się z dwumiesięcznego związku izoniakydu, ryfampicyny i piracynamidu, a następnie kolejnych czterech miesięcy z pierwszymi dwoma lekami. Tuberkulostaty pierwszego wyboru są ogólnie dobrze tolerowane, ale mogą powodować potencjalnie poważne działania niepożądane, które należy znać i wiedzieć, jak sobie z tym poradzić. W niniejszej pracy opisujemy również, jak należy postępować z terapeutycznego punktu widzenia w określonych szczególnych sytuacjach i kiedy początkowe terapie zostały porzucone lub zawiodły.
w ciągu ostatnich pięciu lat w Nawarrze znacznie wzrosła obecność imigrantów z krajów rozwijających się z wysokim poziomem gruźlicy i pierwotną opornością. Ta grupa często rodzi trudności w przestrzeganiu reżimu leczenia, a także w obserwacji i kontroli ze względu na szczególne warunki społeczno-ekonomiczne i cechy kulturowe.
leczenie gruźlicy powinno być zawsze prowadzone przez lekarzy ekspertów w tej dziedzinie .

słowa kluczowe. Gruźlica. Leczenie. Efectos secundarios. Retratamientos.

streszczenie

leczenie gruźlicy jest ważne zarówno dla zachowania zdrowia pacjenta, jak i zapobiegania rozprzestrzenianiu się choroby wśród populacji. Jego zasady bakteriologiczne znajdują się w dużej liczbie prątków istniejących w większości ludzkich zmian gruźlicy i zdolności do mutacji Mycobacterium tuberculosis, gdy osiąga dużą liczbę podziałów; to sprawia, że konieczne jest kojarzenie leków, które unikają selekcji opornych mutantów.
w naszym zestawieniu terapia farmakologiczna, która wykazała największą skuteczność, polega na połączeniu w ciągu dwóch miesięcy izoniacydu, ryfampicyny i pirazynamidu, a następnie czterech dodatkowych miesięcy z dwoma pierwszymi lekami. Ogólnie rzecz biorąc, leki tuberkulostatyczne pierwszego wyboru są dobrze tolerowane, ale mogą powodować potencjalnie poważne skutki wtórne, które należy zrozumieć i wiedzieć, jak sobie z tym poradzić. W tym artykule opisano również, jak postępować z terapeutycznego punktu widzenia w obliczu pewnych szczególnych sytuacji i kiedy początkowe leczenie zostało przerwane lub zakończyło się niepowodzeniem.
w ciągu ostatnich pięciu lat w Nawarze nastąpił znaczny wzrost obecności imigrantów pochodzących z krajów rozwijających się o wysokim wskaźniku gruźlicy i oporności pierwotnej. Ze względu na specyficzne uwarunkowania społeczno-ekonomiczne i specyfikę kulturową grupa ta często stwarza trudności w przestrzeganiu leczenia, a także w kontrolowaniu i kontrolowaniu.
leczenie gruźlicy musi być zawsze prowadzone przez lekarzy ekspertów.

słowa kluczowe. Gruźlica. Leczenie. Efekty uboczne. Rekolekcje.

wprowadzenie

leczenie gruźlicy opiera się na dwóch dużych baz bakteriologicznych: Stowarzyszenie leków zapobiegających uwalnianiu Mycobacterium tuberculosis, opornych i potrzeba długotrwałego leczenia, aby zabić wszystkie mikroorganizmy na różnych etapach wzrostu substancji.

należy wziąć pod uwagę różne czynniki, takie jak alergie i toksyczność leków, choroby wątroby i nerek, i może utrudnić leczenie. Istnieją inne szczególne sytuacje, które należy wziąć pod uwagę, w tym: ciąża, współzakażenie HIV, uzależnienie od narkotyków, resekcje jelit (zwłaszcza jelita czczego) i gastrostomia1.

Po potwierdzeniu choroby należy podać kombinację kilku leków na pół godziny przed posiłkiem w jednej dawce dziennie.

ważne jest, aby nalegać na pacjenta na znaczenie ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia, w tym na przejęcie tej odpowiedzialności wobec krewnych i bliskich.

zalecane wytyczne w naszym środowisku dla pacjentów, którzy nigdy nie byli leczeni lub mieli mniej niż miesiąc, pod warunkiem, że nie mają dodatkowych problemów, wynoszą sześć miesiąców2. Nie znaleziono dowodów na to, że bardziej intensywne lub dłuższe leczenie daje lepsze wyniki 3, 4.

konieczność długotrwałego leczenia. Populacje bacillar M. gruźlica

M. gruźlica jest drobnoustrojem tlenowym, bardziej rygorystycznym niż dla ich wzrostu i aktywności metabolicznej w zależności od pH środowiska (optymalne wynosi 7,40) i napięcia tlenu (ciśnienie cząstkowe między 110-140 mmHg).). W oparciu o różne cechy środowiska, w którym się znajduje i uznaje się, że istnieją cztery możliwości rozwoju tego samego, co te, które określają podstawy istniejących skojarzeń leków i czas trwania leczenia. Tak zwane populacje bacillar:

populacje aktywne metabolicznie i stale rosnące. Jest to sytuacja, w której większość pałeczek spotyka się z populacją 107-109. Obecność pozakomórkowa w jaskiniach, pojawiają się w plwocinie i motywują farmakologiczne niepowodzenia leczenia i pojawienie się oporności, jeśli nie zostaną jednorodnie wyeliminowane. Bakteriobójcze działanie izoniakydu (H) zachodzi szybko, a jego aktywność można wykazać przez negatywne działanie plwociny w drugim miesiącu.

drobnoustroje w fazie hamowania kwasem. Populacja 103-105 pałeczek, w których kwaśne środowisko wewnątrz komórek w strefach zapalnych lub niewystarczające dotlenienie hamują ich wzrost. Tak więc, bez aktywności metabolicznej, jest mało prawdopodobne, aby zostały wyeliminowane przez działanie leków i stanowią, wraz ze sporadycznie rozmnażającą się populacją bacillar, tak zwaną trwałą florę bacillar, główne źródło bakteriologicznych nawrotów gruźlicy. Najbardziej aktywnym lekiem w porównaniu z tą populacją bacillary jest pirazynamid (z). Działanie H i ryfampicyny (R) zmniejsza się prawie o połowę, gdy pH pożywki wzrasta z 6,6 do 5,4, a aktywność Z wzrasta wraz z zakwaszeniem pożywki. Zdolność leków do niszczenia tej populacji i sporadycznej reprodukcji nazywa się aktywnością sterylizującą i można ją określić ilościowo na podstawie liczby nawrotów, które pojawiają się po leczeniu. Ta aktywność sterylizacji Z zmniejszyła czas trwania leczenia do 6 miesiąców5.

drobnoustroje w fazie rozmnażania sporadycznego. Populacja 103-105 prątków zlokalizowanych głównie w stałym kazeum, gdzie Ph jest neutralne. Mają długie okresy „uśpienia”, z okazjonalnymi i krótkimi (godzinami) okresami metabolicznymi. Są one przyczyną, wraz z drobnoustrojami w fazie hamowania kwasem, nawrotów bakteriologicznych po zakończeniu terapii. Mają niewielkie szanse na rozwój rezystorów. Lekiem z wyboru do usunięcia tej populacji jest R, głównie ze względu na szybkość rozpoczęcia jej działania sterylizującego (15-20 minut, w porównaniu z 24 godzinami, które czasami są potrzebne H.

trwała lub całkowicie uśpiona populacja. Nie mają aktywności metabolicznej, więc nie ma destrukcyjnej zdolności leków, a tylko pojedyncze mechanizmy obronne są prawdopodobnie w stanie sprawować nad nimi pewną kontrolę. Teoretyczne uzasadnienie postawiłoby tę populację jako jedną z odpowiedzialnych za nawroty u pacjentów z ciężkimi sytuacjami niedoboru odporności.

zatem skojarzenie 2HRZ/4HR jest idealne do rozpoczęcia leczenia, zapewniając wrażliwość na wszystkie leki. Jednak wysoki poziom początkowej oporności na H, który istnieje na większości planety, powoduje dodanie czwartego leku (E) do początkowej fazy leczenia w sytuacjach, w których istnieje ryzyko lub podejrzenie pierwotnej oporności na izoniazyd. Ponadto fakt, że skuteczność podawania tych leków jest taka sama codziennie lub, zwiększając dawki, dwa do trzech razy w tygodniu, sprawia, że schematy 2hrze/4h2r2 lub 2hrze/4h3r3 są równie zalecane. Jednak aby zalecić Schematy z R w drugim etapie, absolutnie konieczne jest zapewnienie pełnej kontroli leków, ponieważ jeśli tak nie jest, istnieje poważne ryzyko wyboru oporności na R, lek priorytetowy, który jest obecnie chroniony.

mutacja, zjawisko spadku wysokości (fall and rise) i oporność

w leczeniu gruźlicy należy wziąć pod uwagę dwa ważne fakty6. Po pierwsze, spontaniczna i nieodwracalna mutacja występująca naturalnie z pewnej liczby populacji bacillary (105) w zależności od zastosowanego leku, stąd zastosowanie pojedynczego leku (H) w profilaktyce chemicznej, ponieważ jest w stanie wyeliminować tę populację bacillary, w której mutanty pojawiają się, gdy stężenia przekraczają 1010 . Po drugie, objawia się to, gdy w gruźlicy kawitacyjnej rozpoczyna się leczenie jednym lekiem; po pierwszym etapie, w którym większość pałeczek jest usuwana, a pacjent doświadcza poprawy klinicznej, następuje selekcja opornych pałeczek, które wkrótce staną się dominującą populacją (zjawisko upadku i wzrostu lub upadku i wzrostu). W tej sytuacji lek zostanie uznany za nieważny do końca życia pacjenta, ponieważ oporność na gruźlicę jest chromosomalna, ostateczna i nieodwracalna. Pałeczki, nawet jeśli pochodzą z pojedynczej komórki, nie mają podobnego zachowania w porównaniu ze wszystkimi anty-pałeczkami, więc z pewnej liczby mikroorganizmów powstają w kolejnych spontanicznych naturalnie zmutowanych podziałach, które zachowują się jak oporne na niektóre lekowanie1, 5.

zatem bakteriologiczna podstawa leczenia leży w dużej liczbie prątków istniejących w większości przypadków ludzkiej gruźlicy oraz w zdolności M. gruźlica do mutacji, gdy osiągnie dużą liczbę podziałów; dlatego muszą być związane z lekami, aby uniknąć selekcji opornych mutantów.

konieczne jest rozróżnienie trzech różnych pojęć w rezystorach. Naturalna odporność jest tym, co reprezentują Dzikie szczepy, jako owoc ich ciągłej reprodukcji. Jednak musi być wybrany przez leki, aby był fenotypowo wyrażony. Kiedy dzieje się tak z powodu złej terapii, prowadzi to do tak zwanej nabytej lub wtórnej oporności. Wreszcie, jeśli pacjent z nabytą opornością zostanie zarażony osobą, która wcześniej nie przyjmowała żadnego leczenia gruźlicy, może wywołać gruźlicę oporną, która w tym przypadku będzie nazywana pierwotną lub początkową 5.

Po podaniu dwóch lub trzech leków prawdopodobieństwo wystąpienia oporności jest prawie zerowe, ponieważ wymagana będzie populacja bacillary, która pod względem masy i objętości nie może pozostać w ludzkim ciele (1013 dla H + R i 1019 dla H + R + E).

leki pierwszego rzutu

ryfampicyna

jest aktywna nie tylko przeciwko M. gruźlicy, ale także przeciwko innym drobnoustrojom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym. Nie ma oporności krzyżowej na inne leki przeciwgruźlicze, z wyjątkiem innych ryfamycyn. Jest wchłaniany trawiennie i osiąga maksymalne stężenie we krwi po 2-4 godzinach. Jest dystrybuowany przez organizm związany z białkami osocza. W zalecanych dawkach osiąga stężenia terapeutyczne w różnych narządach i tkankach i ma trudności z przekroczeniem bariery krew-mózg, chociaż dyfuzja ta poprawia się w obecności zapalenia opon mózgowych. Pomaluj płyny ustrojowe na pomarańczowo-czerwony: mocz, stolec, a nawet łzy i pot. Jest prawie całkowicie wydalany przez żółć konkurującą z bilirubiną po metabolizmie w wątrobie. Około 40% tego usunięcia pochodzi z moczu. Chociaż konwencjonalna droga podawania R jest doustna, można ją podawać dożylnie. Jego wchłanianie przez trawienie może być zmniejszone przez pokarmy o wysokiej zawartości tłuszczu, a także leki zobojętniające sok żołądkowy. Nie jest usuwany przez dializę otrzewnową ani hemodializę.

izoniazyd

nie wykazuje oporności krzyżowej na inne leki przeciwgruźlicze. Jest wchłaniany przez układ trawienny, a jego dostępność wynosi 90%, ponieważ do transportu nie wymaga wiązania z białkami. Najwyższe stężenie surowicy osiąga się po 1-3 godzinach. Jest dobrze rozprowadzany we wszystkich tkankach, osiągając korzystne stężenia terapeutyczne w całym ciele, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym, nawet bez zapalenia opon mózgowych, chociaż w zapaleniu opon mózgowych należy stosować dawki 10 mg/kg/dzień zamiast zwykłych 5 mg/kg / dzień. H jest usuwany przez nerki po metabolizmie w wątrobie przez acetylację, której stopień jest określony genetycznie, tak że istnieją szybkie i powolne acetylatory. Do tej ostatniej grupy należą, w naszym środowisku, dwie trzecie populacji. Jest dializowany, dlatego należy go podawać po sesjach hemodializy. Oprócz doustnie, H może być stosowany pozajelitowo dożylnie lub domięśniowo.

pirazynamid

jest aktywny w porównaniu z M. tuberculosis, ale nieskuteczny dla M. bovis i większości innych prątków. Nie wykazuje oporności krzyżowej na pozostałe leki przeciwgruźlicze. Jest to konieczne, ze względu na jego zdolność do sterylizacji, aby skrócić leczenie do 6 miesięcy. Jest wchłaniany trawiennie, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 godzinach i rozprzestrzenia się szeroko w całym ciele. Łatwo przekracza barierę krew-mózg. Ich usunięcie jest głównie wątrobowe. Można go podawać tylko doustnie.

etambutol

nie wykazuje oporności krzyżowej na inne leki przeciwgruźlicze. Jest wchłaniany trawiennie, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach, a jego dystrybucja organiczna jest dobra. Słabo przekracza barierę krew-mózg. Jest usuwany głównie przez nerki, filtrację kłębuszkową i wydzielanie rurkowe. Oprócz doustnie można go podawać pozajelitowo.

streptomycyna

ma tylko oporność krzyżową z kapreomycyną. Nie jest wchłaniany trawiennie i osiąga maksymalne stężenie w osoczu 1-3 godziny po podaniu domięśniowym. Jest dobrze rozprowadzony w całym ciele, ale osiąga tylko minimalne stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym, nawet gdy opony mózgowe są w stanie zapalnym. Jest usuwany w niezmienionej postaci prawie całkowicie przez filtrację kłębuszkową 1, 4, 5.

leki drugiego rzutu

protionamid

nie ma oporności na inne leki przeciwgruźlicze, z wyjątkiem Etionamidu (Eth), leku nie stosowanego w naszym środowisku. Jego wchłanianie trawienne jest dobre i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-3 godzinach. Dobrze rozprzestrzenia się w całym ciele, osiągając wysokie stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym, nawet przy braku zmian zapalnych opon mózgowych. Jest usuwany przez metabolizm wątroby. Jest tylko prezentacja ustna.

cykloseryna

cykloseryna (Cs) ma słabe działanie przeciwgruźlicze, chociaż jest skuteczna w zapobieganiu pojawieniu się oporności na leki przeciwgruźlicze, z którymi jest związana podczas ponownego leczenia. Nie reprezentuje oporu krzyżowego. Jest wchłaniany trawiennie, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga się po 3-4 godzinach. Jest dobrze rozprowadzony w całym ciele i przekracza barierę krew-mózg, osiągając stężenia podobne do plazmatycznych w płynie mózgowo-rdzeniowym. Jest usuwany przez nerkową filtrację kłębuszkową w niezmienionej postaci. Można stosować tylko prezentację ustną.

kapreomycyna

kapreomycyna (Cp) ma cechy podobne do S w odniesieniu do jej sposobu działania przeciwko M. tuberculosis, chociaż jej częstość mutacji jest niższa. Ma tylko rezystancję krzyżową z S I jednokierunkową, co oznacza, że s-oporne nie będą cm, ale odwrotnie; w ten sposób cm będzie używany tylko wtedy, gdy S nie może być użyty do nabytej rezystancji.

nie wchłania się trawiennie, dlatego należy stosować drogę domięśniową. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się po 1-2 godzinach. Jego dystrybucja w całym ciele jest akceptowalna, chociaż ma słabą dyfuzję do płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest usuwany przez nerki w postaci niezmienionej.

inne leki

inne niż wymienione powyżej można również rozważyć w lekach przeciwgruźliczych linii 2 w clofamicina, do amikacyny i fluorquinolonas(moksyfloksacyna, lewofloksacyna itp.). Leki podawane w leczeniu innych chorób, których skuteczność przeciwko gruźlicy została udowodniona, chociaż światowe doświadczenie w ich stosowaniu jest ograniczone. Podobnie jak inne leki linii 2, powinny być leczone tylko przez doświadczonych pulmonologów. Cf, Ox i Cx są wchłaniane trawiennie. Am można stosować tylko pozajelitowo. Cf i amikacyna mają trudności z przekroczeniem bariery krew-mózg, podczas gdy Ox i Cx robią to, gdy występuje zapalenie opon mózgowych. Cf jest usuwany przez żółć, a Am I Ox przez nerki. Cx robi to również częściowo nerkowo, a znaczna część żółciowo.

tabela 1 pokazuje leki przeciwgruźlicze pierwszego rzutu, ich mechanizm działania, populację bacillary, na którą działają, dozologię, główne działania niepożądane i najczęściej występujące interakcje lekowe2.

zasady leczenia gruźlicy płuc

zasady leczenia gruźlicy płuc, są one bardzo skonsolidowane w naszym kraju konsensusu na początku lat 907, które miały szerokie zastosowanie i praktyczne, przewyższając w różnych specjalistycznych dziedzinach z odpowiedzialnością zarządzania gruźlicą (organy zdrowia, neumólogos, infectólogos, internistów, podstawowej opieki zdrowotnej, itp.).

w ostatnich latach pojawiły się pewne zmiany w scenariuszu leczenia gruźlicy płuc u pacjentów zakażonych wirusem HIV, które w pewnym stopniu zmieniły podejście terapeutyczne. Takie zmiany to głównie:

– wpływ imigracji
– lepsza znajomość niektórych czynników prognostycznych nawrotu.
– pojawienie się na rynku nowych skojarzonych preparatów terapeutycznych. –br > – opracowywanie nowych leków i duże doświadczenie w nie codziennych terapiach.

wpływ imigracji

w Rosji w ciągu ostatnich pięciu lat wzrosła nie tak ważna obecność imigrantów z krajów rozwijających się z wysokim poziomem gruźlicy. Rzeczywiście, obecnie odsetek imigrantów w Nawarrze wynosi około 10%.

imigranci cierpiący na gruźlicę stwarzają trudności w przestrzeganiu reżimu leczenia, a także w obserwacji i kontroli, ze względu na ich szczególne warunki społeczno-ekonomiczne i cechy kulturowe.

ponadto poziom oczekiwanej oporności na tuberkulistów pierwszego rzutu jest zwykle wyższy niż w populacji rdzennej, chociaż w Nawarrze nie stwierdzono obecnie znaczącego wzrostu oporności8.

to zjawisko imigracji wymaga dostosowania wytycznych terapeutycznych, ze szczególnym naciskiem na stosowanie czterech początkowych leków w celu zminimalizowania ryzyka oporności, a także, jeśli to konieczne, wprowadzenia bezpośrednio obserwowanych modeli leczenia.ostatnie wspólne wytyczne ATS / IDSA z 2003 r.dotyczące kontroli gruźlicy kładą szczególny nacisk na znaczenie dwóch czynników przy określaniu czasu trwania leczenia4. Są to: obecność kawitacji na początku i zachowanie pozytywnych kultur przez dwa miesiące po początkowym leczeniu. W przypadku równoległości obu zaleca się przedłużenie leczenia drugiej fazy o kolejne trzy miesiące. Inne zalecenia tego dokumentu, które należy podkreślić: znaczenie rozpoczęcia leczenia gruźlicą u pacjentów z wysokim podejrzeniem choroby (nawet przy braku potwierdzenia diagnostycznego w interesie walki z gruźlicą w społeczności i zminimalizowania infekcji) oraz odpowiedzialność służb zdrowia publicznego za zapewnienie zgodności leczenia pacjentów z problemami społecznymi i ryzykiem porzucenia. Takie środki, zwłaszcza te pierwsze, nie są zalecane ani konieczne w naszych warunkach, biorąc pod uwagę różne cechy naszego systemu opieki zdrowotnej.

czas trwania leczenia zależy nie tylko od czasu trwania, ale także od liczby podanych dawek, uważanych za kompletne i potencjalnie skuteczne leczenie, gdy całkowita liczba planowanych dawek została podana w mniej niż 150% planowanego czasu.

niektóre ostatnie badania podkreśliły znaczenie wagi i stanu odżywienia pacjenta przed rozpoczęciem leczenia gruźlicą w odniesieniu do ryzyka nawrotu. Jedno z badań wykazało, że przyrost masy ciała mniejszy niż 5% w pierwszych dwóch miesiącach leczenia u pacjentów o wskaźniku masy ciała mniejszym niż 18,5 kg/cm2 był związany z wyższym odsetkiem nawrotów po dwóch latach (OR 2,4)9. Jeśli wyniki te zostaną potwierdzone, zastosowanie prostych środków, takich jak kontrola masy ciała lub korekta czynników żywieniowych na wczesnym etapie leczenia, może zwiększyć skuteczność dostępnych terapii i zapobiec nawrotom.

pojawienie się na rynku nowych skojarzonych preparatów terapeutycznych

w ostatnich latach w naszym kraju pojawiły się nowe preparaty z kombinacjami trzech (RHHZ) i czterech (RHZE) leków gruźliczych pierwszego rzutu w dawkach odpowiednich dla różnych zakresów masy. Prezentacje te ułatwiają zgodność bez możliwości częściowego odrzucenia jakiegokolwiek leku, zapobiegając w ten sposób pojawieniu się oporności. Wszystkie nowe zalecenia kładą nacisk na celowość stosowania tego rodzaju reprezentacji gruźlicy.

rozwój nowych leków i większe doświadczenie w nie – codziennych terapiach pochodzących z ryfampicyny (rifapentyny), o znacznie dłuższym okresie półtrwania, pozwalają na zapewnienie wystarczających gwarancji terapeutycznych leczenia w fazie kontynuacji poprzez podawanie jednej tygodniowej dawki; leki te nie są jeszcze dostępne w naszym kraju. Więcej doświadczenia zdobyto również w zakresie skuteczności konwencjonalnych leków w tego rodzaju nie-codziennych terapiach. W ten sposób udowodniono skuteczność kontynuowania leczenia dwiema lub trzema dawkami izoniakydu w dawkach skumulowanych i ryfampicyną w normalnych dawkach dziennego spożycia. Takie leczenie powinno być zawsze monitorowane bezpośrednio i będzie stosowane tylko u pacjentów, u których nie można zagwarantować codziennego leczenia (alkoholicy, żebracy, więźniowie, znani przestępcy itp.), ponieważ jego skuteczność, choć dobra, nie jest taka sama jak w przypadku codziennego leczenia.

dobre wyniki zostały opisane z nowych chinolonów, ale jeszcze nie grać, ustalonego jako leki pierwszego wyboru.

następujące zalecenia

tabela 2 przedstawia zalecenia obecnie zalecane w naszym kraju dla populacji ogólnej, bez czynników ryzyka i chorych, imigrantów z krajów o wysokim poziomie odporności; opisano również inne skojarzenia, które okazały się skuteczne, oraz wytyczne okresowo; w takich przypadkach pożądane jest, aby procedury były nadzorowane.

zawsze należy próbować stosować leki pierwszego rzutu, ponieważ w przeciwnym razie leczenie jest skomplikowane, mniej skuteczne, a ryzyko oporności, działań niepożądanych i nietolerancji znacznie wzrasta. W przypadkach, w których z jakiegokolwiek powodu nie można zastosować żadnego z nich, potrzebne są alternatywne wytyczne. Tabela 3 przedstawia warunki, które należy zapewnić w takich przypadkach.

środki izolacji i hospitalizacji

pod warunkiem, że można uniknąć hospitalizacji i tylko to będzie konieczne w przypadkach:

–powikłania choroby (krwioplucie, odma opłucnowa).
–szczególne sytuacje lub ciężkie formy gruźlicy (niewydolność oddechowa, postępująca gruźlica prosówkowa, postępujące niedożywienie).
–dekompensacja chorób współistniejących (DM, POChP).
– jatrogenia lub ciężka nietolerancja leków. –br > – zła sytuacja społeczno-rodzinna lub ekonomiczna. r – – ponowne leczenie lekami drugiego rzutu.

u pacjenta z pałeczką należy wskazać okres izolacji oddechowej wynoszący od dwóch do czterech tygodni w dobrze wentylowanym pokoju jednoosobowym. W tym czasie odwiedzający będą nosić odpowiednią maskę, głównie opiekuna i, jeśli to możliwe, pacjenta. Nie trzeba stosować specjalnych środków ostrożności z fomitami (odzież, naczynia itp.), ale zaleca się stosowanie jednorazowych chusteczek. Należy podkreślić znaczenie prawidłowego odżywiania i bezwzględnej abstynencji od picia alkoholu przez cały okres leczenia.

Kontrola i obserwacja

podczas leczenia bardzo ważna jest dokładna obserwacja z trzema głównymi celami: 1. monitorowanie i zachęcanie do prawidłowego przyjmowania leków, 2. Kontrola ewolucji bakteriologicznej poprzez hodowlę i baciloskopię plwociny, przy czym kontrola przeprowadzona dwa miesiące po rozpoczęciu terapii ma szczególne znaczenie, jeśli jej pozytywność jest markerem ryzyka niepowodzenia terapeutycznego i 3. wczesne wykrycie możliwych skutków ubocznych leków dostosowany model obserwacji zaproponowany w programie zapobiegania i kontroli gruźlicy Navarra2 przedstawiono w tabeli 4. Zachowanie kultur pozytywnych zmusi do ponownego rozważenia leczenia.

definicje leczenia nie lecznicze,

niepowodzenie leczenia. Pojawienie się pozytywnych kultur w trakcie leczenia po negatywności lub zachowaniu pozytywności. Zasadniczo należy podejrzewać oporność na wszystkie stosowane leki, jeśli leczenie jest wykonywane prawidłowo i wymaga prawdziwego ponownego leczenia.

nawrót. Aktywność bakteriologiczna po wyleczeniu pacjenta po prawidłowym leczeniu. Zwykle nie prowadzi to do zwiększenia oporności, gdy wytyczne terapeutyczne były prawidłowe i dobrze wykonane. Jego częstotliwość, nawet przy odpowiedniej chemioterapii, waha się od 0% do 3% i zwykle pojawia się w ciągu pierwszych pięciu lat po leczeniu.

częściowe lub całkowite odstawienie leków. Jeśli całe leczenie zostanie przerwane, sytuacja jest podobna do nawrotu, z dobrą wrażliwością na stosowane leki. Jeśli niepowodzenie jest częściowe, może wystąpić oporność na nie pozostawione leki, tworząc sytuację, która bardziej przypomina niepowodzenie terapeutyczne.

słabe przestrzeganie leczenia. Najnowsze wytyczne ATS / IDSA4 sugerują interesujący algorytm zarządzania zaburzeniami terapeutycznymi pokazany na rycinie 1.

leczenie w przypadku oporności i ponownego leczenia

leczenie pacjentów opornych i powtarzanych jest złożone i zawsze powinno być nadzorowane przez doświadczonego specjalistę. Nie ma ustalonych wytycznych, a decyzje są zawsze indywidualne, ale muszą spełniać pewne zalecane przesłane5:

1. Zacznij od pacjenta przyjętego do Centrum pomocy.
2. Opracuj go przez doświadczony personel zarządzania lekami drugiej linii.
3. Wykonaj szczegółową i ukierunkowaną historię leków przyjmowanych w przeszłości.
4. Połącz co najmniej trzy leki, które nigdy wcześniej nie były stosowane, lub bez możliwych oporów (dobrze połączone w poprzednich schematach).
5. Użyj maksymalnej liczby leków bakteriobójczych.
6. Zawsze należy stosować aminoglikozyd lub kapreomycynę.
7. Uważaj na możliwe oporności krzyżowe między lekami. Przede wszystkim: aminoglikozydy i wszystkie chinolony.
8. Minimalny czas:
A18 miesięcy, jeśli nie ma H I R.
b . 12 miesięcy, jeśli można użyć H lub R.
9. Ścisła kontrola przetwarzania.
10. Nigdy nie łącz żadnego leku z nieskutecznymi wskazówkami.

leczenie gruźlicy w szczególnych sytuacjach

Hepatopatia

leczenie gruźlicy u pacjentów z hepatopatią jest problematyczne z kilku powodów. Z jednej strony niektóre leki są metabolizowane w wątrobie, więc w przypadku niewydolności wątroby mogą zwiększać stężenie w osoczu i wydłużać okres półtrwania, a następnie zwiększać toksyczność. Z drugiej strony hepatotoksyczność niektórych leków może prowadzić do gorszych konsekwencji u pacjentów z wcześniejszą hepatopatią.

w łagodnych chorobach nie ma potrzeby zmiany konwencjonalnej struktury, ale należy uważnie obserwować pacjenta we wczesnym stadium ciężkiej hepatotoksyczności 1.

w ciężkiej hepatopatii zaleca się utrzymywanie związku R-H ze względu na jego skuteczność, ale należy unikać pirazynamidu, ponieważ jest on selektywnie metabolizowany przez wątrobę10. Zamiast tego ustala się lek, który jest głównie wydzielany przez nerkę (E lub S)5.

Jeśli hepatopatia jest wystarczająco ważna, aby uniknąć jednoczesnego podawania R I H, zostanie zastosowane jedno z następujących zaleceń: 2HES/16he1, jeśli dominujące uszkodzenie jest kolostatyczne, lub 2RES/10re5, jeśli jest głównie cytolityczne.

jeśli choroba wątroby jest bardzo ciężka i niestabilna, może być wymagany schemat bez leków hepatotoksycznych. Niniejsze wytyczne powinny obejmować streptomycynę, etambutol, fluorochinolon i inny lek drugiego wyboru. Chociaż nie ma dokładnych zasad, eksperci uważają, że ten reżim powinien zostać przedłużony o 18-24 miesięce4.

niewydolność nerek

niektóre leki przeciwgruźlicze mają wydalanie nerek, dlatego należy ich unikać lub przynajmniej zmuszać do kontrolowania poziomu surowicy u pacjentów z niewydolnością nerek. Wśród nich są E, S, Kn, Cp i Cs5. W lekach, które nie są usuwane nerkowo, nie ma potrzeby zmiany dawki1, 4,11, 12, tj. konwencjonalne leczenie R, H, Z nie powinno być modyfikowane, jednak niektórzy autorzy zalecają ograniczenie dawki H do 200 mg/dobę i dawki Z do 20 mg/kg/dobę.

Cs lub Cm należy dostosować do poziomu we krwi. Chinolony są usuwane przez nerki, zwłaszcza ofloksacynę. Gdy klirens wynosi od 20 do 50 ml/min, dawka jest zmniejszana o połowę,a jeśli jest mniejsza niż 20, odstęp jest przedłużany do 48 godzin1. U pacjentów poddawanych dializie leczenie należy wykonać po sesji 1, 4,5, 11. Dializa otrzewnowa jest inna, więc nie można zastosować tych samych zaleceń; zaleca się kierowanie się poziomami leków w surowicy. Należy zauważyć, że pacjenci ze schyłkową chorobą nerek mogą cierpieć na choroby współistniejące, takie jak cukrzyca, której może towarzyszyć gastropareza, a tym samym zmniejszyć wchłanianie, lub przyjmować inne leki, które mogą wchodzić w interakcje z gruźlicą.

ciąża i karmienie piersią

sama gruźlica niesie większe ryzyko dla matki i płodu niż zalecane leczenie4. Dzieci nieleczonych matek gruźlicy mogą urodzić się z niedowagą i chociaż jest to rzadkie, mogą cierpieć na wrodzoną gruźlicę 13, 14.

spośród 5 leków pierwszego rzutu jedynym, który ma dobrze zdefiniowane działanie teratogenne, jest S15, ze względu na jego toksyczność w porównaniu z ósmą parą, zdolną do wywołania nawet głuchoty. Efekt ten można podzielić na kanamycynę, amikacynę lub kapreomycynę. R, H I E mogą być stosowane w czasie ciąży. Ryfampicyna może wytwarzać, choć rzadko, hipoprotrombinemię, dlatego konieczne jest monitorowanie możliwej choroby krwotocznej u noworodka. Chociaż nie zaleca się stosowania pirazynamidu w niektórych krajach, takich jak USA, OMS16 i IUATLD17 nie są przeciwwskazane, aw Hiszpanii SEPAR1 zaleca, aby z powodu braku wystarczającego doświadczenia nie należy go stosować w czasie ciąży. Tak więc zalecany schemat to 2rhe / 7RH.

cykloseryny i Etionamidu ich działanie nie jest znane, a fluorochinolony powodują artropatię u zwierząt, więc leki te również nie powinny być wskazane.

zwykle leczenie lekami TB nie jest podstawą do zalecenia przerwania ciąży 18, z wyjątkiem przypadków opornej gruźlicy i potrzeby alternatywnego podejścia, w którym to przypadku należy przeprowadzić badanie ryzyka.

jeśli chodzi o karmienie piersią, leki pierwszego rzutu mają niskie stężenie w mleku matki (20% H i 11% reszty), więc nie mają toksycznego wpływu na noworodka. Pirydoksyna jest zalecana do stosowania przez matkę i dziecko, jeśli przyjmuje H. fluorochinolony nie powinny być stosowane.

uzależnienie

w alkoholizmie leczenie powinno być takie samo, ale nie należy odradzać spożywania alkoholu podczas leczenia. W przypadku współistnienia hepatopatii zostaną podjęte działania zalecane powyżej. U tych pacjentów częściej występuje liczba niepowodzeń lub niepowodzeń terapeutycznych. Alkohol, ze względu na swoją enzymatyczną zdolność indukcyjną, może prowadzić do obniżenia poziomu r-H1 w osoczu.

u pacjentów ADVP rutynowe wytyczne nie powinny się zmieniać, chyba że występuje zakażenie HIV. Ci pacjenci są również słabymi wykonawcami w wielu przypadkach.

inne

resekcja jelita czczego wpływa na wchłanianie R, powodując zwiększenie dawki. Inne resekcje, choć szerokie, nie wpływają na wchłanianie gruźlicy.

gastrektomia nie zmienia wchłaniania leków przeciwgruźliczych. Dopóki nie będą mogły być podawane doustnie, będzie stosowana droga pozajelitowa.

działania niepożądane na leki

zarządzanie tymi reakcjami powinno zawsze być wykonywane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w tej dziedzinie. Mogą to być poważne obrazy, które mogą zagrozić życiu chorego, dlatego pierwszym przydatnym środkiem jest ich wczesne wykrycie. Leki pierwszego rzutu, mimo że są ogólnie dobrze tolerowane, mogą mieć działania niepożądane1 (Tabela 5). Tabela 6 przedstawia zbiorowe podwyższone ryzyko.

jak w te grupy ryzyka, które są obserwowane podczas leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych FLAG, należy dokonać ścisłej obserwacji klinicznej i analitycznej. Nie ma jasnych ustalonych wytycznych ani znormalizowanych protokołów; musi działać zgodnie z każdym konkretnym przypadkem5. Po pierwsze, należy ocenić powagę obrazu i wykluczyć skutki uboczne przedawkowania, w którym to przypadku należy go skorygować. Jeśli reakcja jest łagodna lub umiarkowana, powinniśmy starać się nie tłumić leków, rozpocząć leczenie objawowe, a nawet zmienić harmonogram przyjmowania.

jeśli reakcja jest ciężka, pacjent musi zostać hospitalizowany, a leczenie należy przerwać do czasu normalizacji sytuacji klinicznej i analitycznej. Zwykle poprawa następuje po 3-4 tygodniach. W tym czasie należy monitorować rozwój gruźlicy, aw przypadku poważnej sytuacji można wypróbować alternatywny model, w tym z lekami drugiego rzutu lub tymi samymi lekami po programie odczulania. Nie należy tego robić w ciężkich reakcjach, takich jak plamica, wstrząs anafilaktyczny, ostra niewydolność nerek, hemoliza, pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego, ciężkie zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, agranulocytoza lub VIH1.

niektórzy autorzy zalecają jednoczesne stosowanie kortykoidów i leków przeciwhistaminowych.

główne działania niepożądane

nietolerancja trawienna

odpowiedzialnymi lekami mogą być R, H, z lub Pt. Zwykle jest to tymczasowe i tylko w ciężkich przypadkach konieczna jest hospitalizacja w celu zastosowania leczenia pozajelitowego. Czasami można go podawać za pomocą sondy nosowo-żołądkowej. Po tolerowaniu przyjmowania przez pacjentów ponownie podaje się doustne leczenie rozłożone na 3 lub 4 dawki i z dodatkowym leczeniem objawowym. Jak najszybciej standardowy przewodnik powinien zostać osiągnięty w jednym codziennym ujęciu.

toksyczność wątrobowa

uczestniczącymi lekami mogą być H, najczęstsze (do 20% cierpi na niepoważne zwiększenie aktywności aminotransferaz), R, Z I Pt. Ciężka postać stanowi najbardziej niebezpieczne powikłanie leczenia TBC19, ale na szczęście występuje rzadko (0,5-4%). Grupy ryzyka to osoby starsze, alkoholicy, narkomani, chorzy na AIDS i chorzy na hepatopatię20, a także pacjenci poddawani ponownemu leczeniu. Klinika jest podobna do kliniki wirusowego zapalenia wątroby, więc jednym ze środków jest prośba o określenie markerów w celu wykluczenia zakaźnego pochodzenia. Izoniazyd może powodować uszkodzenie wątroby albo z powodu nadwrażliwości (wczesny i ciężki początek), albo z powodu toksyczności jego pośrednich metabolitów (łagodniejszych i rosnących wraz z wiekiem). Ryfampicyna może być toksyczna przez trzy mechanizmy; najczęstszą jest kolostaza z powodu konkurencji w wychwytywaniu bilirubiny,w innych przypadkach ze względu na zwiększoną toksyczność innych leków, takich jak H lub z, przez indukcję enzymatyczną i wreszcie, choć rzadko, przez mechanizm podobny do izoniacydu.

rycina 2 pokazuje algorytm działania ciężkiej jatrogenii wątroby zaproponowany przez separ. Należy zawsze unikać monoterapii i upewnić się, że pacjent pozostaje nieleczony przez nie więcej niż tydzień. Biorąc pod uwagę złożoność leczenia tych pacjentów, zaleca się leczenie w wyspecjalizowanych ośrodkach 1.

toksyczność neurologiczna

głównym lekiem jest H, a jego toksycznym działaniem jest zapalenie wielonerwowe, chociaż rzadko występuje w obecnie stosowanych dawkach. Występuje częściej u pacjentów z alkoholem lub niedożywieniem i objawia się jako parestezje w nogach i rękach. Jest traktowany pirydoksyną.

s może wytwarzać parestezje okołonaczyniowe. Należy go unikać u pacjentów cierpiących na miastenię.

cykloseryna u pacjentów psychiatrycznych może powodować główne efekty.

toksyczność oka

uczestniczącym lekiem jest E, który może powodować pozagałkowe zapalenie nerwu i może prowadzić do ślepoty. Pojawia się przy długotrwałym leczeniu i dużych dawkach, więc jeśli konieczne jest leczenie dłuższe niż dwa miesiące, Zwykle dawkę 25 mg/K/dobę należy zmniejszyć od tego momentu do 15 mg / kg / dobę i wykonywać badania okulistyczne co dwa miesiące. Należy go unikać u pacjentów z problemami ze wzrokiem i u dzieci. Niewydolność nerek zwiększa prawdopodobieństwo jej pojawienia się21.

reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości

chociaż może to powodować którykolwiek z leków, najczęstszą reakcją jest wysypka trądzikowa, egzantematyczna lub pokrzywka wtórna do przyjmowania H lub Z. jest zwykle łagodna, objawia się na twarzy i tułowiu i nie wymaga leczenia, ponieważ ustępuje samoistnie w ciągu kilku tygodni, chociaż czasami konieczne jest dodanie leków przeciwhistaminowych lub kortykoidów. Jeśli reakcja jest poważniejsza, leczenie należy przerwać i ponownie podać leki pojedynczo, aż do ustalenia odpowiedzialnego. R może powodować po ponownym podaniu ciężką reakcję nadwrażliwości z hemolizą i ostrą niewydolnością nerek, dlatego należy ją podawać w postępujących dawkach dziennych (150, 300, 450 i 600 mg).

rzadziej występują poważne reakcje, które pojawiają się w pierwszym miesiącu i polegają na pojawieniu się swędzących plamek, którym czasami towarzyszy obrzęk okołooczodołowy, bóle mięśni, zapalenie spojówek, gorączka, adenopatie, ból głowy, powiększenie wątroby i śledziony, a nawet wstrząs anafilaktyczny. W takich przypadkach pacjent musi być hospitalizowany, leczenie musi zostać przerwane, a sprawa musi być obsługiwana przez specjalistów.

toksyczność nerek

R, szczególnie jeśli jest przyjmowana nieregularnie lub przy wielokrotnym podawaniu w pełnej dawce, może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Następnie należy go trwale usunąć i w razie potrzeby przystąpić do hemodializy. S i kapreomycyna mogą powodować uszkodzenie rurek, ale rzadko w powszechnie stosowanych dawkach.

Inne

H może powodować zapalenie torebki łopatki ramiennej i wzrost ANA.

Z może powodować hiperurykemię, dnę moczanową i dekompensację cukrzycową. Również protionamid może powodować ten niekorzystny efekt.

r powoduje zespół pseudogrypalny.

Tabela 7 przedstawia schemat zalecany w próbach przywrócenia działania terapii i odczulania z tuberculostáticos wytycznych TB dla lekarzy Especialistas5.

wnioski

ton, najlepiej w naszych warunkach do leczenia gruźlicy u pacjentów bez czynników ryzyka wynosi 6 miesięcy (2RHZ / 4RH).

w celu poprawy przyczepności i zwiększenia tolerancji, wszystkie tuberculostáticos powinny być przyjmowane razem na jednej dziennej prezentacji, w połączeniu.

u pacjentów imigrantów z krajów o wysokim poziomie oporności pierwotnej etambutol należy dodawać w ciągu pierwszych dwóch miesięcy.

zasadniczo leki pierwszego rzutu są dobrze tolerowane i mają niewiele skutków ubocznych, ale istnieją, mogą być potencjalnie poważne i powinny być dobrze znane.

leczenie pacjentów opornych i powtarzanych jest złożone i powinno być prowadzone przez doświadczonego specjalistę.

we wszystkich grupach ryzyka działań niepożądanych na leki przeciwgruźlicze wymagana jest ścisła obserwacja.

bardzo ważne jest, aby działania niepożądane na ciężkie leki były zawsze leczone przez specjalistów z dużym doświadczeniem w tych przypadkach.

Bibliografia

1. Zasady leczenia i leczenia gruźlicy. Oddzielne zalecenia. Grupa robocza strefy TIR separa. Arch Bronconeumol 2002; 38: 441-445.

2. Program zapobiegania i kontroli gruźlicy w Nawarrze. Grupa Robocza ds. gruźlicy. Biuletyn Instytutu Zdrowia Publicznego Nawarry( ISP): lipiec 2006 nr 39, 1-16.

3. Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis and measures for its prevention and controll; Royal College of Physicians, London, 2006; 1 – 2.

4. American Thoracic Society; Centers for Disease Controll and Prevention; Infectious Diseases Society of America. Leczenie gruźlicy. Am J Breath Crit Care Med 2003; 167: 603-662.

5. przewodnik po gruźlicy dla lekarzy specjalistów. 2003. Caminero Luna, ha. Międzynarodowa Unia walki z gruźlicą i chorobami układu oddechowego (UICTER). ISBN: 2-914365-13-6.

6. Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection. Amerykańskie Towarzystwo Klatki Piersiowej. Am J Resir Crit Care Med 2000; 161: S221-S247.

7. Grupa Robocza ds. gruźlicy. Krajowy konsensus w sprawie zwalczania gruźlicy w Hiszpanii. Med Clin (Barc) 1992; 98: 24-31.

8. J. Castilla, M. Urtiaga, J. Hueto, J. Sola, I. Dorronsoro, L. Torroba i in. Ewolucja cech epidemiologicznych gruźlicy w Nawarrze (1994-2003). An Sist Sanit Navar 2005; 28: 237-245.

9. Khan A, Sterling TR, Reves R, Vernon a, Horsburgh CR. Brak przyrostu masy ciała i ryzyko nawrotu choroby w dużym badaniu dotyczącym leczenia gruźlicy. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 344-348.

10. United States Public Health Service. Toksyczność wątrobowa pirazynamidu stosowanego w skojarzeniu z izoniazydem u pacjentów z gruźlicą. United States Public Healh Service Tuberculosis Therapy trial. Am Rev Respir Dis 1959; 80: 371-387.

11. Malone RS, Fish DN, Spiegel DM, Childs JM, Peloquin CA. Wpływ hemodializy na cykloserynę, etionamid, paraminosalicylan i klofazyminę. Chest 1999; 116: 984-990.

12. Ellard GA. Chemioterapia gruźlicy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nephrom 1993; 64: 169-181.

13. Davidson pt. Leczenie gruźlicy w czasie ciąży. Lancet 1995; 346: 199-200.

14. Jana N, Vasishta K, Jindal SK, Khunnu B, Ghosh K. wynik okołoporodowy w ciąży powikłany gruźlicą płuc. Int J Gynaecol Obstet 1994; 44: 119-124.

15. Varpela E. Hietalalahti J, Aro M. Streptomycyna i dihidrostreptomycyna w czasie ciąży i ich wpływ na ucho wewnętrzne dziecka. Scand J Respir Dis 1969; 50: 101-109.

16. Światowa Organizacja Zdrowia. Leczenie gruźlicy: wytyczne dla programów krajowych. Wydanie II. WHO/TB/97220. Genewa. Szwajcaria: Światowa Organizacja Zdrowia; 1997. (www.who.int/gth/publications/ttgnp/PDF/th97_220.pdf)

17. Enarson DA, Rieder HL, Arnodottis T, Treucq A. Tuberculosis guide for low income countries, 4th ed. Paryż. Międzynarodowa Unia przeciwko gruźlicy i chorobom płuc. 1996.

18. Snider DE, Layde PM, Johnson MW, Lyle MA. Leczenie gruźlicy w czasie ciąży. Am Rev Respir Dis 1980; 122: 65-79.

19. Van aalderern WH, Knoester H, Knol K. piorunujące zapalenie wątroby podczas leczenia ryfampicyną, pirazynamidem i etambutolem. Eur J. 1987; 146: 215-343.

20. Yew WW, Leung, CC. Leki przeciwzakrzepowe i hepatotoksyczność. Respirology 2006; 11: 699-707.

21. Migliori GB, Raviglione Mc, Schaberg T, Davies PDo, Zellweger Jp, Grzemska m et al. Grupa zadaniowa ERS, WHO I Europejskiego Regionu IUATLD. Leczenie gruźlicy w Europie. Zalecenia grupy zadaniowej Europejskiego Towarzystwa Chorób Układu Oddechowego (ERS), Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz Europejskiej Unii przeciwko gruźlicy i chorobom płuc (Iuatld). Eur Resp J 1999; 14: 978-992.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.