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Frontiers in Neuroscience

Introdução

A barreira sangue-cérebro (BBB) é formado por células endoteliais (CE) de camada única entre o sangue e o sistema nervoso central (SNC), que contribui para a manutenção estrutural e funcional da homeostase no cérebro. A estrutura BBB interage com pericitos perivasculares, células microgliais, astrocitos e neurônios que, juntos, formam as unidades neurovasculares (Abbott et al., 2010; Obermeier et al., 2013; Chow and Gu, 2015; Banks, 2016). Notavelmente, a permeabilidade BBB é –em parte – uma função da transcitose endotelial regulada por pericyte. O BBB é formado por uma rede CE rigidamente conectada por sistemas complexos de junção composta por pequenas proteínas de junção estanque trans-membrana (TJ), incluindo moléculas de aderência de junção (JAM), moléculas de adesão seletivas de células endoteliais, oclusinas e claudinas (Ballabh et al., 2004; Van Itallie and Anderson, 2014). Isto cria uma fronteira entre o SNC e circulação periférica para regular a troca sangue-SNC (Kousik et al., 2012).o BBB é fundamental para a manutenção da homeostase cerebral, uma vez que regula a entrada de macromoléculas, iões e neurotransmissores do sangue para o cérebro (Abbott et al., 2010; Lippmann et al., 2013; Wilhelm and Krizbai, 2014; Erickson and Banks, 2018). Notavelmente, o BBB limita a entrada de substâncias neurotóxicas da periferia e contribui para a manutenção de um microambiente estável para uma função neuronal óptima para prevenir danos críticos no SNC (Abbott et al., 2010). Esta barreira permeável altamente seletiva permite a difusão passiva de determinados gases, água e moléculas lipossolúveis, o que é necessário para uma função neural eficiente (Bellettato e Scarpa, 2018). Pesquisas recentes descobriram que drogas de abuso, incluindo cocaína, metanfetamina (metanfetamina), morfina, heroína, nicotina e álcool, causam disfunção de BBB, alterando a formação de TJ e expressão proteica (Hawkins e Davis, 2005; Abbott et al., 2006). A concentração e distribuição de uma droga regulam a sua passagem (Pardridge, 2012).globalmente, estudos demonstraram que cerca de 240 milhões de pessoas dependem do álcool, mais de mil milhões são fumadores e cerca de 15 milhões são consumidores de drogas ilícitas. A perturbação do consumo de substâncias é directa ou indirectamente responsável por 11,8 milhões de mortes anuais; além disso, o consumo de diferentes drogas varia consoante as localizações geográficas. Em 2017, 70.237 Pessoas nos EUA morreram de overdoses de drogas (Kariisa et al., 2019). O Inquérito Nacional sobre o consumo de drogas e a saúde estimou que cerca de 20 milhões de americanos consumiram drogas ilícitas no mês passado, o que se espera que atinja 9,2% da população dos Estados Unidos. Além disso, existem diferenças significativas com base no sexo no início do uso de drogas, bem como sistemas neurotransmissores e circuitos neurais, entre indivíduos com distúrbios do uso de substâncias. As diferenças individuais nos comportamentos de dependência dependem de vários fatores, incluindo o método de administração de drogas, fatores socioculturais, genética, traços de personalidade ,e vários processos biológicos (Becker et al., 2017). Além disso, os estudos pré-clínicos demonstraram que as mulheres apresentam frequentemente uma maior responsividade aos fármacos em comparação com os homens.o ciclo menstrual e o estrogénio são essenciais para o resultado do tratamento nas mulheres consumidoras de droga. Especificamente, a gravidade dos sintomas de privação pode diferir entre a fase menstrual lútea e folicular (Snively et al., 2000; Terner and De Wit, 2006; Allen et al., 2010). Os machos têm uma maior taxa metabólica, que afeta os mecanismos neurais (Fattore et al., 2014). Independentemente disso, tanto homens como mulheres apresentam alterações cerebrais após o uso de drogas de abuso (Leyton, 2007; Wegener e Koch, 2009; Willuhn et al., 2010; Andersen et al., 2012).

drogas de abuso aumentam a permeabilidade de BBB, o que, por sua vez, aumenta o influxo de toxinas periféricas para o cérebro. Consequentemente, a disfunção de BBB activa as vias neuro-inflamatórias através do aumento da activação astro-glia, que, por sua vez, aumenta a permeabilidade de BBB e a susceptibilidade do SNC a moléculas estranhas (Kousik et al., 2012; Ronaldson and Davis, 2015). A perda de integridade do BBB contribui para alterações nas vias de transporte, perturbação das interações CE-células, redistribuição e/ou redução da regulação das modificações de proteína TJ (Kousik et al., 2012; Rochfort et al., 2014; Yang et al., 2019). A presente revisão resume os mecanismos de sinalização que contribuem para a disfunção de BBB relacionada ao abuso de drogas (Figura 1).

FIGURA 1

a Figura 1. Representação esquemática mostrando perda induzida pelo fármaco da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BBB) e a neurodegeneração associada. A unidade neurovascular e o BBB são afetados por várias drogas de abuso, que alteram a permeabilidade do vaso através da interrupção de complexos de proteínas de junção apertada (moléculas de aderência de junção, moléculas de adesão seletivas de células endoteliais, ocultinas e claudinas), sistemas de transporte e sinalização intracelular. A perturbação do BBB, que afecta a transmigração das células imunitárias e a neuroinflamação e contribui para um sistema desequilibrado de redox, afecta o microambiente e a homeostase do cérebro, levando à neurotoxicidade (criada com Biorender.com).

Cocaína

O Relatório Mundial sobre Drogas estima que, em todo o mundo, 18,8 milhões de pessoas usaram cocaína em 2014 (Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime, de 2016). Em 2016, o Instituto Nacional de abuso de drogas relatou uma taxa de mortalidade mediada por cocaína ajustada à idade de 52,4% nos EUA. A cocaína é um estimulante altamente viciante que restringe a recaptação da dopamina e da monoamina através do antagonismo do transportador de dopamina (DAT) (Kousik et al., 2012). A inibição da monoamina oxidase conduz a uma produção desequilibrada de radicais livres, que gera stress oxidativo e neuroflamação. A administração contínua de cocaína tem demonstrado contribuir para um aumento de 50% na permeabilidade BBB, com uma diminuição concomitante na resistência elétrica trans endotelial (TEER) devido à membrana basilar e ruptura capilar neurovascular, devido à metaloproteinase de matriz regulada (MMP) e à expressão do fator de necrose tumoral (TNF-α) (Sharma et al., 2009). Além disso, os níveis de perda e alteração de proteínas TJ, que diminuíram especificamente os níveis de JAM-2 e de zonula oclusden-1 (ZO-1), são característicos do trânsito de cocaína através do BBB (Dietrich, 2009). Também foi reportada a regulação da expressão CCL2 (C-C motif chemokine ligand-2) e CCR2 (C-C motif chemokine receptor-2) (Fiala et al., 2005). O consumo de cocaína afecta as junções intercelulares e provoca a rotura celular, o que contribui para o aumento da permeabilidade e para a diminuição dos valores de TEER entre os monocamadores de BBB (Fiala et al., 2005; Srinivasan et al., 2015).uma via alternativa para a alteração da permeabilidade BBB induzida pela cocaína envolve intermediários do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) (Yao et al., 2011). A ligação da cocaína aos receptores sigma evoca uma cascata de sinais proteolíticos que inicia o conjunto da cadeia PDGF-B, um intermediário fundamental para o aumento da permeabilidade das membranas que inibe a entrada de cálcio operada em armazém (Yao et al., 2011; Cristina Brailoiu et al., 2016; Rosado, 2016). Além disso, a ligação da cocaína aos receptores sigma tem sido associada à inibição da captação de dopamina e ao aumento da libertação de dopamina que neutraliza os efeitos da reversão de anticorpos sobre o aumento da expressão do PDGF (Kumar, 2011). Nos ratos, a exposição crónica à cocaína demonstrou aumentar a permeabilidade BBB no hipocampo e estriato, sugerindo que o hipocampo pode ser afectado pela migração glial e citocina sem alterações significativas na permeabilidade cortical ou cerebelar (Riley et al., 2017). Além disso, foi recentemente revelado que a administração aguda de cocaína altera a permeabilidade de BBB e pode aumentar a neurotoxicidade em ratos em movimento livre (Barr et al., 2019).

astrócitos têm morfologias complexas envolvendo processos extensos que se comunicam dentro da unidade neurovascular e mantêm o BBB. A exposição à cocaína potencia respostas astrogliais aberrantes em modelos celulares e Animais, o que conduz à perda de integridade e função do BBB (Fattore et al., 2002; Yang et al., 2016). Outros estudos relataram a ocorrência de neuroinflamação induzida pela cocaína e ruptura do BBB mediada pela ativação das células microgliais cerebrais para segregar várias citocinas, quimioquinas e outros fatores neurotóxicos (Yao et al., 2010; Buch et al., 2012). A cocaína enregela estes mediadores inflamatórios e moléculas de adesão celular, incluindo a molécula de adesão intercelular-1, a molécula de adesão celular vascular e a molécula de adesão celular leucocitária activada no endotélio BBB (Fiala et al., 1998; Yao et al., 2011).os resultados anteriores in vitro demonstraram que a exposição dos pericitos à cocaína aumenta as citocinas pró-inflamatórias tanto nos compartimentos intracelulares como extracelulares. Além disso, a cocaína activa a via Src–PDGFR-β–NF-kB, o que aumenta a secreção CXCL10. Isto provoca um aumento da neuroinflamação nos pericitos vasculares cerebrais humanos (Tabela 1), o que conduz a uma perturbação da unidade neurovascular e à transmigração das células imunitárias através do BBB (Niu et al., 2019; Sil et al., 2019).

TABELA 1

a Tabela 1. Resumo da neurotoxicidade induzida pela cocaína e metanfetamina com base no seu efeito na integridade estrutural da barreira hematoencefálica e nas respectivas vias moleculares.

METH

METH é um psicoestimulante altamente viciante e ilícito e é a segunda droga mais abusada nos EUA. Afecta negativamente a homeostase cerebral através da disfunção de BBB e hipertermia (O’Shea et al., 2014). Sua elevada lipofilicidade permite uma rápida e abrangente transmigração através do BBB. A ligação do meth ao DAT induz o transporte reverso de norepinefrina, serotonina (5HT) e dopamina, o que provoca a sua libertação excessiva na sinapse (Kousik et al., 2012). Além disso, inibe a recaptação da monoamina que conduz à estimulação da fenda pós-sináptica (Kousik et al., 2012). A administração crónica de METH causa uma diminuição irreversível do transporte de serotonina e dopamina para terminais sinápticos em várias regiões cerebrais, especialmente no hipocampo.vários paradigmas de dosagem de METH perturbam significativamente a montagem do TJ endotelial induzindo a desregulação, fragmentação ou redistribuição das principais proteínas TJ, incluindo claudin-5 e ZO-1, que são mediadas por peptidases MMP-1 e MMP-9. Isto conduz à redução da estanquidade da barreira endotelial e ao aumento da permeabilidade paracelular BBB (Mahajan et al., 2008; Ramirez et al., 2009; Banerjee et al., 2010; Liu et al., 2012; Toborek et al., 2013; Sajja et al., 2016; Rubio-Aaiz et al., 2017). Além disso, a administração intravenosa repetida de METH reduz as proteínas TJ, o que provoca a depleção de glutationa e aumenta os níveis de oxigénio das espécies reactivas endoteliais (ROS). Isto despoleta a polimerização da actina que possivelmente envolve a ativação do complexo de proteína 2/3 relacionada com a actina ou da cinase da cadeia de luz de myosina e do seu alvo a jusante, RhoA (Mahajan et al., 2008; Ramirez et al., 2009; Banerjee et al., 2010; Park et al., 2013). Nos ratinhos, a investigação demonstrou que o transporte de glucose induzido pelo METH e a redução da absorção são um factor causador importante para a perda de integridade do BBB (Abdul Muneer et al., 2011). Além disso, o Met reduz a expressão da proteína TJ, reorganiza o citoesqueleto de F-actina e aumenta a permeabilidade BBB através da activação da via proteica dependente da Rho nos lobos frontais e células endoteliais microvasculares primárias isoladas (Xue et al., 2019).foram também sugeridos outros mecanismos de neurotoxicidade, incluindo o aumento induzido pelo METH do stress oxidativo reactivo e dos níveis ROS, que activam a proteína cinase da cadeia luminosa da miosina, reduzindo assim a expressão da proteína TJ (Gonçalves et al., 2010). Adicionalmente, a desregulação da proteína TJ induzida por metanfetamina e a consequente ruptura da integridade do BBB podem envolver a ativação da transcrição NF-kB e citoquinas pro-inflamatórias (TNF-α) em células endoteliais BBB (Coelho-Santos et al., 2015; Rom et al., 2015). O trânsito de METH através do BBB danifica a região da concha do núcleo accumbens e o córtex pré-frontal e causa hipertermia, neuroinflamação e edema cerebral (Kousik et al., 2012). Estudos recentes relataram a migração de pericitos induzida pela METH através da ativação do receptor sigma – 1, modulador p53 de expressão da apoptose, e vias proteicas ativadas por mitogénio a jusante e Akt / PI3K nas células C3H / 10T1 / 2, levando à disfunção de BBB (Zhang et al., 2017). Os microglia e astrócitos activados com METH na unidade neurovascular podem promover a neurotoxicidade e a reactividade astroglial e induzir a perda de integridade do BBB (Asanuma et al., 2004; Dietrich, 2009). Além disso, o METH aumenta a expressão da proteína fibrilaracídica glial, receptores σ1, TNF-α, IL-6 e IL-8 nos astrócitos de ratinho e rato. Isto conduz a inflamação induzida por METH nas células microgliais, onde o aumento da libertação de TNF-α Pode activar o endotélio BBB, o que aumenta a transmigração dos leucócitos em circulação através do BBB (Malaplate-Armand et al., 2005; Shah et al., 2012; Zhang et al., 2015; Tabela 1).

morfina

opióides são analgésicos amplamente utilizados que se ligam com receptores opióides e / ou similares (TLR) no SNC (Chaves et al., 2017; Yang et al., 2018). O transporte transcelular de soluto e xenobiótico através do BBB é controlado selectivamente pelos transportadores locais de influxo e efluxo, incluindo os transportadores de cassetes de ligação ATP (ABC), P-glicoproteína (P-gp, ABCB1), proteína de resistência ao cancro da mama (ABCG2), proteínas associadas à resistência multi-drogas (ABCC) e transportadores de transporte de transporte de soluto (Abbott et al., 2010; Chaves et al., 2017). Entre as quatro famílias centrais de receptores de opiáceos, os receptores μ-opiáceos são os principais responsáveis pelos efeitos analgésicos. As células endoteliais microvasculares têm elevada afinidade e locais específicos de ligação de opiáceos que mediam os efeitos da morfina no SNC (Stefano et al., 1995).a morfina exerce os seus efeitos actuando directamente sobre o SNC, com o seu uso ilícito conduzindo à tolerância e à toxicodependência (Gach et al., 2011). A transmigração de drogas é essencial para a dependência psicológica. A morfina altera a homeostase BBB e a permeabilidade através da actividade pró-inflamatória da citoquina, desregulação intracelular da libertação de cálcio e activação da proteína cinase da cadeia luminosa da miosina, o que resulta em neurotoxicidade mediada pela ROS (Kousik et al., 2012).

P-gp limita o transporte líquido de vários substratos estranhos para o cérebro através de um efluxo unidireccional activo. Este transportador regula a farmacocinética de agentes estranhos no cérebro inibindo ou aumentando o seu movimento através do BBB, que restringe a entrada de morfina no cérebro (Tournier et al., 2011). Além disso, o P-gp atenua as propriedades migratórias induzidas pela morfina e os efeitos transcritivos (Miller, 2010). O tratamento agudo com morfina inibe a expressão P-gp, o que aumenta a captação de morfina no cérebro, o que modifica os efeitos agudos da morfina analgésica e locomotiva e altera selectivamente as respostas transcritivas críticas nos nucleus accumbens (Seleman et al., 2014). Isto indica que o sistema de transporte contribui significativamente para mediar a integridade BBB e a permeabilidade do transporte mediado pelo transportador (Quadro 2).

TABELA 2

Tabela 2. Resumo da neurotoxicidade induzida por morfina, heroína, nicotina e álcool, de acordo com o seu efeito na integridade estrutural do BBB e suas respectivas vias moleculares.O consumo de opiáceos aumentou rapidamente nos EUA, com cerca de 580 novos consumidores de heroína todos os dias. As mortes resultantes de overdose de opiáceos, incluindo analgésicos e heroína, aumentaram 200% entre 2000 e 2014 (Rudd et al., 2016). A heroína pode ser reversivelmente metabolizada em morfina; após a transmigração selectiva através do BBB, a heroína é transformada em morfina e metabolizada em 6-monoacetilmorfina (6-MAM). A lipofilicidade superior da heroína permite um trânsito mais rápido através do BBB do que a morfina (Boix et al., 2013). A acetilação de ambos os grupos hidroxila enquanto sintetiza a heroína aumenta a sua taxa de penetração BBB em 100 vezes, o que pode contribuir para o seu elevado potencial de dependência (Boix et al., 2013). Estas propriedades viciantes são reguladas pelo receptor μ-opiáceo (MOR), que medeia os efeitos recompensadores da heroína. Um estudo recente relatou que a 6-MAM tem uma maior afinidade para a activação da proteína G do receptor μ-opióide do que a morfina (Seleman et al., 2014).os efeitos da heroína envolvem indirectamente os seus metabolitos (morfina e 6-MAM) que actuam como substratos na regulação da membrana P-gp. Após a transição da heroína para o cérebro, tem uma concentração sintetizada mais elevada do que a morfina. Isto sugere que o metabolito é o principal efeito dos efeitos nocivos da heroína no BBB. No fluido cerebral extracelular, estes metabolitos ligam-se e activam os Sors, que regula os processos automáticos neurológicos cruciais (Boix et al., 2013). A inibição da gp-P no BBB perturba de forma aguda a permeabilidade e selectividade da BBB nos nucleus accumbens (Seleman et al., 2014). Além disso, os níveis aumentados destes metabolitos no cérebro reduzem a expressão da proteína TJ, especialmente o ZO-1, o que aumenta a permeabilidade do BBB. Contrastante, tem havido relatos de aumento da expressão proteica JAM-2 TJ (Seleman et al., 2014; Quadro 2).a nicotina é um estimulante que actua como agonista do receptor nicotínico da acetilcolina. A sua lipofilicidade elevada permite um trânsito rápido (10-20 s após inalação) através do BBB. A exposição crónica à nicotina perturba as proteínas TJ e resulta num desequilíbrio iónico no microambiente BBB. Consequentemente, isto causa hipoxia isquémica e exacerba edema cerebral associado a AVC e lesão neuronal (Paulson et al., 2006; Bradford et al., 2011). A exposição à nicotina altera a permeabilidade de BBB através da modulação de proteínas TJ. Não afeta ZO-1, 2; claudin – 1, -3; no entanto, a expressão da proteína TJ or -5 perturba a distribuição das proteínas TJ claudin-3 e ZO-1 (Kousik et al., 2012). Além disso, demonstrou-se que a deficiência de BBB induzida pela nicotina envolve uma diminuição da expressão ZO-1, que afecta a homeostase cerebral (Hutamekalin et al., 2008). Da mesma forma, estudos de modelos de BBB estáticos ou de fluxo in vitro relataram alterações induzidas pelo tabaco na expressão e re – distribuição da proteína TJ, o que aumenta a ROS/RNS intracelulares e o perfil secreto de vários marcadores pró-inflamatórios (Hossain et al., 2011; Naik et al., 2014). Este stress oxidativo promove lesões ateroscleróticas e prejudica as células epiteliais biliares (BECs) e as proteínas TJ através da oxidação da lipoproteína de baixa densidade aumentada pela actividade ROS (Kousik et al., 2012). Além disso, isto resulta num aumento da actividade transcitótica ao longo do BBB através da pinocitose induzida (Koussik et al., 2012).a ligação directa da nicotina aos receptores nicotínicos da acetilcolina do BECs induz a libertação de óxido nítrico dependente da acetilcolina (NO) através da activação da NO sintase endotelial neurovascular (Mazzone et al., 2010). Aqui, o aumento do NO2 aumenta a permeabilidade das membranas vasculares ao BBB. Além disso, a administração crónica de nicotina compromete a integridade do BBB através da perda e alteração de proteínas TJ (ZO-1, claudin-3 e JAM-1). Afeta os sistemas regulados de transporte e receptores BBB que são essenciais para a função BBB normal, bem como diminuir a atividade funcional dos transportadores iônicos (Mazzone et al., 2010). Demonstrou-se que a nicotina diminui o TEER e perturba o sistema de transporte BBB, o que conduz a um aumento da captação xenobiótica (Hutamekalin et al., 2008; Manda et al., 2010; Rodriguez-Gaztelumendi et al., 2011). A nicotina afecta a actividade funcional dos transportadores iónicos, incluindo Na+, K+, 2Cl– cotransportador e na+, K+-ATPase em BECs e inibe a actividade P-gp no SNC (Abbruscato et al., 2004; Paulson et al., 2006; Manda et al., 2010). Estudos recentes indicam que o sistema antiportador de catiões h+/orgânico está envolvido no transporte de nicotina entre o sangue e o cérebro através das células endoteliais de BBB TR-BBB13 (Tega et al., 2018; Quadro 2). A alteração precipitada do gradiente iónico induz edema cerebral, o que perturba ainda mais a integridade do BBB (Koussik et al., 2012).o álcool é uma droga recreativa amplamente utilizada, responsável por 5,3% das mortes em todo o mundo. Nos EUA, há 23 milhões de viciados em álcool, com 88 mil pessoas a morrer devido ao consumo de álcool. O álcool atua nos receptores neurotransmissores, incluindo GABA, glutamato e dopamina, com cada receptor contribuindo para vários efeitos fisiológicos, com a administração de álcool crônico aumentando a tolerância e dependência (Burnett et al., 2016). Além disso, o consumo ocasional de álcool pode levar ao transtorno do uso de álcool devido à dependência e tolerância (Costin e Miles, 2014). O consumo Regular e excessivo de álcool causa lesões cerebrais, perda de matéria branca, redução do volume cerebral e perda neuronal associada ao BBB (Mann et al., 2001; Muneer et al., 2012; Bjork and Gilman, 2014). Além disso, a perda de matéria cinzenta está positivamente correlacionada com anos de abuso de álcool (Fein et al., 2002). O abuso de álcool crônico induz alterações neuroplásticas e perda de estrutura e força do circuito neural (Mende, 2019).

os cérebros de indivíduos com dependência de álcool aumentaram as citocinas pró-inflamatórias, quimioquinas, marcadores microgliais e proteínas inflamasomas (He e Crews, 2008; Crews et al., 2013). A activação da citoquina inflamatória e da ROS contribui para a ruptura da integridade BBB nos ratinhos knockouts TLR4 (Rubio-Araiz et al., 2017). Além disso, os cérebros alcoólicos pós-morte têm mostrado aumento da expressão TLR2, TLR3 e TLR4 no córtex orbitofrontal, que correlaciona com a perda de integridade BBB (Crews et al., 2013). Além disso, indicam que a ingestão crónica de álcool aumenta a degradação da TJ e da proteína neuroinflamatória (ERK1/2 e p-38), O que pode promover a infiltração cerebral leucocitária (Rubio-Aaiz et al., 2017).

As células endoteliais microvasculares cerebrais (BMVEC) estão interligadas com o TJ para formar uma camada monolítica apertada no BBB. A exposição do BMVEC ao álcool aumenta o stress oxidativo através da cadeia de luz de miosina e da fosforilação da proteína TJ. Isto leva à diminuição da TEER e aumento da migração leucocitária através do BBB (Haorah et al., 2007). Além disso, o álcool induz disfunção BBB e neuroinflamação através da ativação MMP-3/9 e angiogênese (VEGF)-a/VEGFR-2) em células endoteliais primárias no cérebro (Muneer et al., 2012). O etanol (EtOH) interrompe a integridade do BBB através dos canais de potencial receptor transitório endotelial (TRP), que afeta a dinâmica intracelular Ca2+ e Mg2+. Isto aumenta a permeabilidade endotelial e altera as respostas inflamatórias (Chang et al., 2018). A regulamentação da expressão TRPM7 mediada pela EtOH causa disfunção de BBB e perda de integridade do endotélio (Macianskiene et al., 2008; Oh et al., 2012). Globalmente, os canais TRP estão envolvidos na disfunção BBB mediada pelo álcool (Tabela 2).

conclusão

a BBB é crucial na neurotoxicidade mediada pelo abuso de drogas. As características da rede BBB estão envolvidas na restrição funcional e no controlo dos transportes, bem como na manutenção de um ambiente constante do SNC. A disrupção da proteína TJ, neuroinflamação, estresse oxidativo e a produção de ROS são mecanismos fundamentais através dos quais as drogas alteram a estrutura e integridade do BBB. Em adultos, o SNC Maduro carece de capacidade regenerativa substancial, enquanto neurônios terminalmente diferenciados não podem se dividir e suplantar a si mesmos. O aumento da morte celular devido à entrada de neurotoxina pode levar a uma condição de incapacitação prematura. Embora tenha havido investigações anteriores sobre os efeitos das drogas de abuso no BBB, há necessidade de mais estudos para identificar novos objectivos terapêuticos. A consciência sobre o efeito das drogas de abuso na integridade do BBB é fundamental devido aos seus efeitos tóxicos, que podem induzir reações imunitárias e neurodegeneração. Existem estudos atuais sobre potenciais alvos terapêuticos para prevenir esta neurotoxicidade e propagação. Conhecimentos detalhados sobre a fisiologia da disfunção BBB associada ao abuso de drogas, no que diz respeito aos complexos proteicos TJ, sistemas de transporte e vias de sinalização intracelulares, poderiam permitir a determinação de intervenções terapêuticas eficazes. Além disso, uma compreensão profunda dos mecanismos cerebrais poderia melhorar as futuras intervenções de prevenção e tratamento. Uma investigação abrangente sobre os aspectos mecanísticos da disfunção BBB mediada pelo abuso de drogas poderia identificar melhores alvos terapêuticos. O abuso de substâncias polisubstâncias está entre os desafios significativos enfrentados pelos consumidores de droga. Uma vez que cada droga de abuso tem um mecanismo diferente de perturbação do BBB, a compreensão do efeito do abuso de polissubstância no BBB poderia permitir a avaliação de novos agentes terapêuticos e a previsão sistémica da eficácia clínica. Os futuros estudos devem explorar meios para restaurar a integridade do BBB, o que poderá alargar os conhecimentos científicos e contribuir para novos objectivos terapêuticos.

contribuições dos autores

TS, EP e KS desenharam e escreveram o manuscrito principal. KS e MD contribuíram para a figura, reference sitted e proofread. Todos os autores revisaram este manuscrito.

financiamento

o presente estudo foi apoiado por subvenções do Instituto Nacional de saúde (NIH): DA044872.

conflito de interesses

os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Escritório das Nações Unidas sobre Drogas e Crime (2016). Reforço do Serviço Estatal de controlo das drogas da República Quirguiz. Viena: Escritório Das Nações Unidas sobre Drogas e Crime. Disponível em linha em: www.unodc.org (accessed February 24, 2020).

Google Scholar

Wegener, N., and Koch, M. (2009). Perturbações comportamentais e alteração da expressão proteica Fos em ratos adultos após tratamento pubertal crónico com canabinóide. Brain Res. 1253, 81-91. doi: 10.1016 / j. brainres.2008.11.081

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