Articles

ErbB/familia ei de proteine-tirozin kinaze și cancer

familia receptorului factorului de creștere epidermal uman (EGFR) este formată din patru membri care aparțin liniei ErbB de proteine (ErbB1-4). Acești receptori constau dintr-un domeniu extracelular glicozilat, un singur segment transmembranar hidrofob și o porțiune intracelulară cu un segment juxtamembranar, un domeniu protein kinază și o coadă carboxiterminală. Șapte liganzi se leagă de EGFR, inclusiv factorul de creștere epidermal și factorul de creștere transformant XV, niciunul nu se leagă de ErbB2, doi se leagă de ErbB3 și șapte liganzi se leagă de ErbB4. Proteinele ErbB funcționează ca homo și heterodimeri. Heterodimerul format din ErbB2, care nu are un ligand, și ErbB3, care este afectat de kinază, este surprinzător cel mai robust complex de semnalizare al familiei ErbB. Legarea factorului de creștere la EGFR induce o schimbare conformațională mare în domeniul extracelular, ceea ce duce la expunerea unui braț de dimerizare în domeniul II al segmentului extracelular. Două complexe ligand-EGFR se unesc pentru a forma un dimer back-to-back în care liganzii se află pe laturile opuse ale agregatului. După legarea ligandului, domeniile kinazei intracelulare EGFR formează un homodimer asimetric care seamănă cu heterodimerul format din ciclină și kinază dependentă de ciclină. Lobul carboxiterminal al kinazei Activatoare a dimerului interacționează cu lobul amino-terminal al kinazei receptorului, ducând astfel la stimularea sa alosterică. Modulele de semnalizare ErbB din aval includ calea fosfatidilinozitol 3-kinază/Akt (PKB), calea Ras/Raf/MEK/ERK1 / 2 și calea fosfolipazei C (PLCy). Mai multe tumori maligne sunt asociate cu mutația sau expresia crescută a membrilor familiei ErbB, inclusiv plămân, sân, stomac, colorectal, cap și gât și carcinoame pancreatice și glioblastom (o tumoare pe creier). Gefitinib, erlotinib și afatinib sunt derivați de chinazolină orientați spre proteine-kinază, care sunt utilizați în tratamentul cancerului pulmonar ERBB1-mutant. Lapatinib este un derivat de chinazolină eficient oral utilizat în tratamentul ErbB2-supraexprimarea cancerului de sân. Trastuzumab, pertuzumab și ado-trastuzumab emtansine, care sunt administrate intravenos, sunt anticorpi monoclonali care vizează domeniul extracelular și sunt utilizați pentru tratamentul cancerului de sân ErbB2-pozitiv; ado-trastuzumab emtansine este un conjugat anticorp-medicament care eliberează un medicament citotoxic celulelor care supraexprimă ErbB2. Cetuximab și panitumumab sunt anticorpi monoclonali care vizează ErbB1 și sunt utilizați în tratamentul cancerului colorectal. Cancerele tratate cu aceste medicamente vizate devin în cele din urmă rezistente la acestea. Rolul combinațiilor de medicamente vizate sau medicamente vizate cu terapii citotoxice este explorat într-un efort de a preveni sau întârzia rezistența la medicamente în tratamentul acestor afecțiuni maligne.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.