Articles

Behandling av lungtubberkulos

behandling av lungtubberkulos

behandling av lungtubberkulos

J. Bold Pac 1, P. Cebollero1, J. Abu1, A. Prado2

1. Pneumologi tjänst. Sjukhus Virgen del Camino. Pamplona.
2. Internmedicin Service. Sjukhus Virgen del Camino. Pamplona.

adress för korrespondens

sammanfattning

behandling av tuberkulos är viktig både för att bevara patientens hälsa och för att förhindra spridningen av sjukdomen bland befolkningen. Dess bakteriologiska baser ligger i det stora antalet baciller som finns i de flesta mänskliga TB-lesioner och i förmågan att mutera som M. tuberculosis har när den når ett stort antal divisioner; detta gör det viktigt att kombinera läkemedel som förhindrar val av resistenta mutanter.
i vår miljö har den mest effektiva farmakologiska terapin visat sig vara kombinationen av isoniazid, rifampicin och pyracinamid i två månader följt av ytterligare fyra månader med de två första läkemedlen. I allmänhet tolereras förstahandsval tuberkulostatika väl, men de kan ge potentiellt allvarliga biverkningar som bör vara kända och hanterade. I det nuvarande arbetet beskriver vi också hur man ska agera ur terapeutisk synvinkel i vissa speciella situationer och när initiala behandlingar har övergivits eller misslyckats.
under de senaste fem åren i Navarra, förekomsten av invandrare från utvecklingsländer med höga nivåer av tuberkulos och primär resistens har ökat avsevärt. Som en följd av deras speciella socioekonomiska förhållanden och kulturella egenhet genererar denna grupp ofta svårigheter när det gäller efterlevnad av behandlingen, liksom med uppföljning och kontroller.
behandling av tuberkulos bör alltid utföras av medicinska experter på området.

nyckelord. Tuberkulos. Behandling. Efectos secundarios. Retratamientos.

ABSTRACT

behandlingen av tuberkulos är viktig både för att bevara patientens hälsa och för att förhindra spridning av sjukdomen bland befolkningen. Dess bakteriologiska baser finns i det stora antalet baciller som finns i majoriteten av humana TB-lesioner och förmågan att mutera av Mycobacterium tuberculosis när det uppnår ett stort antal divisioner; detta gör det viktigt att associera läkemedel som undviker valet av resistenta mutanter.
i vår inställning består den farmakologiska terapin som har visat störst effekt i föreningen under två månader av isoniacid, rifampicin och pyrazinamid följt av ytterligare fyra månader med de två första läkemedlen. I allmänhet tolereras förstahandsvalet tuberkulostatiska läkemedel väl, men de kan ge potentiellt allvarliga sekundära effekter som det är nödvändigt att förstå och veta hur man hanterar. Denna artikel beskriver också hur man ska agera ur terapeutisk synvinkel inför vissa speciella situationer och när de första behandlingarna har övergivits eller misslyckats.
under de senaste fem åren i Navarra, det har skett en betydande ökning av förekomsten av invandrare från utvecklingsländer med höga nivåer av tuberkulos och primära motstånd. På grund av dess specifika socioekonomiska förhållanden och dess kulturella egenhet genererar denna grupp ofta svårigheter när det gäller att följa behandlingen, liksom i uppföljning och kontroll.
behandlingen av tuberkulos måste alltid utföras av expertläkare.

nyckelord. Tuberkulos. Behandling. Sekundära effekter. Retreatments.

introduktion

behandlingen av tuberkulos baseras på två huvudsakliga bakteriologiska baser: föreningen av läkemedel för att undvika val av resistent Mycobacterium tuberculosis och behovet av långvariga behandlingar för att döda alla baciller i deras olika faser av metabolisk tillväxt.

olika faktorer, såsom allergi och läkemedelstoxicitet, leversjukdom och njursvikt, måste beaktas och kan göra behandlingen mer komplicerad. Det finns andra speciella situationer att tänka på, inklusive: graviditet, HIV-infektion, narkotikamissbruk, tarmresektioner (särskilt jejunum) och gastrostomi1.

När sjukdomen har bekräftats är det nödvändigt att administrera en kombination av flera läkemedel en halvtimme innan man tar mat i ett enda dagligt intag.

det är viktigt att insistera på patienten om vikten av att strikt följa behandlingens föreskrifter, även om det är lämpligt att dela detta ansvar med släktingar och släktingar.

det rekommenderade schemat i vår miljö för patienter som aldrig behandlades eller behandlades i mindre än en månad, förutsatt att de inte har ytterligare problem, är sex månader2. Inga bevis har visat sig att mer intensiva eller långvariga behandlingar ger bättre resultat. 3,4

behov av långvarig behandling. Bacillära populationer av M. tuberculosis

M. tuberkulos är en strikt aerob bakterie som för sin tillväxt och metaboliska aktivitet beror på miljöens pH (det optimala är 7,40) och syrespänningar (partiellt tryck mellan 110-140 mm Hg.). Baserat på de olika egenskaperna hos den miljö där den finns, är det erkänt att det finns fyra möjligheter för dess tillväxt, som är de som villkorar grunden för nuvarande läkemedelsföreningar och behandlingens varaktighet. De så kallade bacilluspopulationerna är:

metaboliskt aktiva och kontinuerligt växande populationer. Det är situationen där de flesta baciller finns, med en befolkning på 107-109. Extracellulär närvaro i grottorna, de förekommer i sputum och motiverar farmakologiska misslyckanden i behandlingen och utseendet av resistens om de inte elimineras homogent. Den baktericida verkan av isoniazid (H) är snabb och dess aktivitet kan demonstreras genom att få negativt sputum under den andra månaden.

bakterier i syrainhiberingsfas. Befolkning på 103-105 baciller där den sura miljön inuti cellerna i de inflammatoriska områdena eller dålig syrebildning hämmar deras tillväxt. Därför har ingen metabolisk aktivitet, kan knappast avlägsnas genom verkan av läkemedel och utgör, tillsammans med befolkningen bacilar i fas multiplikation sporadisk, den så kallade flora bacilar ihållande, den huvudsakliga källan till återfall bakteriologisk TB. Det mest aktiva läkemedlet mot denna bacillära population är pyrazinamid (Z). Verkan av H och rifampicin (R) minskar med nästan hälften när mediets pH går från 6,6 till 5,4, medan aktiviteten hos Z ökar med försurningen av mediet. Läkemedlets förmåga att eliminera denna population och sporadisk multiplikation kallas steriliserande aktivitet och kan kvantifieras med antalet återfall som uppträder efter behandling. Denna steriliserande aktivitet hos Z har lyckats minska behandlingstiden upp till 6 månader5.

bakterier i sporadisk multiplikationsfas. Befolkning på 103-105 baciller, företrädesvis belägna i det fasta fallet, där pH är neutralt. De har långa” sovande ” perioder, med tillfälliga och korta (timmar) metaboliska perioder. De är ansvariga, tillsammans med bakterierna i syrainhiberingsfasen, för bakteriologiska återfall efter avslutad behandling. De har liten chans att utveckla motstånd. Det valfria läkemedlet för att eliminera denna population är R, främst på grund av hastigheten i början av dess steriliserande verkan (15-20 minuter, jämfört med de 24 timmar som ibland behöver H.

ihållande eller helt vilande population. De har ingen metabolisk aktivitet, så det finns ingen destruktiv kapacitet hos drogerna och det är troligt att endast de enskilda försvarsmekanismerna kommer att kunna utöva viss kontroll över dem. Ett teoretiskt resonemang skulle placera denna population som en av de ansvariga för återfall hos patienter med situationer med svår immunbrist.

därför är 2hrz / 4HR-kombinationen idealisk för att initiera behandling genom att säkerställa känslighet för alla läkemedel. Den höga graden av initial resistens mot H som finns i mycket av planeten gör det emellertid nödvändigt att lägga till ett fjärde läkemedel (E) till den initiala behandlingsfasen i situationer där det finns risk eller misstanke om primär resistens mot isoniazid. Dessutom är det faktum att effektiviteten av att administrera dessa läkemedel dagligen eller, ökande doser, två till tre gånger per vecka lika, gör 2hrze/4h2r2 eller 2hrze/4H3R3-regimerna lika lämpliga. För att rekommendera system med R i den andra fasen är det dock absolut nödvändigt att säkerställa total övervakning av medicineringen, eftersom det, om så inte är fallet, finns en allvarlig risk att välja resistens mot R, det prioriterade läkemedlet som ska skyddas för närvarande.

Mutation, fall och rise fenomen och resistens

vid behandling av tuberkulos måste två viktiga fakta beaktas.6 den första, den spontana och irreversibla mutationen som förekommer naturligt från ett visst antal bacillärpopulationer (105) beroende på vilket läkemedel som används, följaktligen användningen av ett enda läkemedel (H) vid kemoprofylax, eftersom den har förmågan att eliminera den bacillära populationen där mutanter uppträder när koncentrationerna är högre än 1010 . Den andra är uppenbar när behandling med ett enda läkemedel initieras i en hålighet TB; efter den första fasen där de flesta bacillerna elimineras och patienten upplever klinisk förbättring produceras ett urval av resistenta baciller som på kort tid kommer att bli den dominerande befolkningen (fall och uppgång fenomen). I denna situation kommer medicinen att ha ogiltigförklarats under resten av patientens liv eftersom TB-resistens är kromosomal, definitiv och irreversibel. Baciller, även om de kommer från en enda cell, har inte ett liknande beteende jämfört med alla anti-bacillarer,så från ett visst antal mikroorganismer uppstår de i successiva spontana naturliga mutanta divisioner som beter sig som resistenta mot vissa droger.1,5

därför ligger den bakteriologiska grunden för behandlingen i det stora antalet baciller som finns i de flesta mänskliga TB-lesioner och i M. tuberculosis förmåga att mutera när den når ett stort antal divisioner; därför bör läkemedel kombineras för att undvika val av resistenta mutanter.

det är nödvändigt att skilja mellan tre olika begrepp inom resistanserna. Naturligt motstånd är det som presenteras av vilda stammar, som ett resultat av deras kontinuerliga multiplikation. Det måste emellertid väljas av de läkemedel som ska uttryckas fenotypiskt. När detta orsakas av en dålig terapi ger det upphov till det som kallas förvärvat eller sekundärt motstånd. Slutligen, om en patient med förvärvad resistens infekterar en person som inte tidigare har tagit någon tuberkulosbehandling, kan det orsaka tuberkulos med ett motstånd som i detta fall kommer att kallas primär eller initial5.

vid administrering av två eller tre läkemedel är sannolikheten för utseende av resistens praktiskt taget noll, eftersom en bacillär population skulle behövas som på grund av dess vikt och volym är omöjlig att rymma i människokroppen (1013 för H+R och 1019 för H+R+E).

första linjens läkemedel

Rifampicin

är aktiv inte bara mot M. tuberculosis, men också mot andra gram-positiva och gramnegativa bakterier. Det har ingen korsresistens med andra läkemedel mot tuberkulos med undantag för de andra rifamicinerna. Det absorberas av matsmältningsorganet och når sin högsta blodkoncentration inom 2-4 timmar. Det distribueras av kroppen bunden till plasmaproteiner. Vid de rekommenderade doserna når den terapeutiska koncentrationer i de olika organen och vävnaderna och korsar med svårighet blod-hjärnbarriären, även om denna diffusion förbättras när det finns meningeal inflammation. Färga kroppsvätskor-urin, avföring och till och med tårar och svett-orange röd. Det elimineras nästan helt av gall som konkurrerar med bilirubin, efter att ha metaboliserats i levern. Cirka 40% av denna eliminering sker genom urin. Även om den vanliga administreringsvägen för R är oral, kan den ges intravenöst. Dess absorption genom matsmältningsväg kan minskas av livsmedel som är rika på fett och detsamma händer med antacida. Det avlägsnas inte genom peritonealdialys eller hemodialys.

Isoniazid

korsresistent med andra antituberkulära medel. Det absorberas av matsmältningsorganet och dess tillgänglighet är 90% eftersom det för sin transport inte behöver binda till proteiner. Den högsta serumkoncentrationen uppnås vid 1-3 timmar. Det är väl fördelat i alla vävnader, vilket ger användbara terapeutiska koncentrationer i hela kroppen, inklusive CSF även utan meningeal inflammation, men i meningit doser på 10 mg/kg/dag bör användas istället för den konventionella 5 mg/kg/dag. H elimineras renalt efter metabolisering i levern genom acetylering, vars grad är genetiskt bestämd, så att snabba och långsamma acetylatorer är tillgängliga. I vår mitt tillhör två tredjedelar av befolkningen den senare gruppen. Det är dialyserbart och ska ges efter hemodialys. Förutom oral användning kan H användas parenteralt intravenöst eller intramuskulärt.

Pyrazinamid

är aktiv mot M. tuberculosis, men är ineffektiv för M. bovis och de flesta andra mykobakterier. Det har ingen korsresistens med andra läkemedel mot tuberkulos. Det är viktigt, på grund av dess steriliseringskapacitet, att förkorta behandlingarna till 6 månader. Det absorberas av matsmältningsorganet, når sin maximala plasmakoncentration vid 2 timmar och diffunderar i stor utsträckning genom kroppen. Det passerar lätt blod-hjärnbarriären. Dess eliminering är mestadels lever. Det kan endast administreras oralt.

Ethambutol

har inte korsresistens med annan antituberkulos. Det absorberas av matsmältningsorganet, når sin maximala plasmakoncentration på 2-4 timmar och dess organiska fördelning är bra. Det korsar blod-hjärnbarriären dåligt. Det elimineras huvudsakligen genom renal väg, genom glomerulär filtrering och tubulär utsöndring. Förutom den orala vägen kan den administreras parenteralt.

Streptomycin

är endast korsresistent mot kapreomycin. Det absorberas inte av matsmältningsorganet och når sin maximala plasmakoncentration 1-3 timmar efter intramuskulär administrering. Det fördelar sig väl i hela kroppen, men når bara en minimal koncentration i CSF, även när hjärnhinnorna är inflammerade. Det elimineras oförändrat nästan helt genom glomerulär filtration1, 4, 5.

andra linjens läkemedel

protionamid

har inte resistens mot de andra antituberkulära läkemedlen, förutom med etionamid (Eth), ett läkemedel som inte används i vår miljö. Dess matsmältningsabsorption är bra och når sin maximala plasmakoncentration på 2-3 timmar. Det diffunderar väl i hela kroppen och uppnår höga koncentrationer i CSF även i frånvaro av inflammatoriska förändringar i hjärnhinnorna. Det elimineras genom levermetabolisering. Det finns bara den muntliga presentationen.

cykloserin

cykloserin (Cs) har svag antituberkulär verkan, även om den är effektiv för att förhindra uppkomsten av resistens mot de antituberkulära läkemedel som den är associerad med vid återbehandling. Inget korsmotstånd. Det absorberas av matsmältningsorganet och maximal plasmakoncentration uppnås inom 3-4 timmar. Det är väl fördelat i hela kroppen och passerar blod-hjärnbarriären, vilket resulterar i koncentrationer som liknar plasma CSF. Det elimineras renalt genom oförändrad glomerulär filtrering. Endast den muntliga presentationen får användas.

kapreomycin

kapreomycin (CP) har liknande egenskaper som S när det gäller dess verkningssätt mot M. tuberculosis, även om dess mutationshastighet är lägre. Det har bara korsmotstånd med S, och i en enkelriktad mening, det vill säga de som är resistenta mot S skulle inte vara resistenta mot Cm, utan tvärtom; därför kommer Cm endast att användas när S inte kan användas på grund av förvärvat motstånd.

det absorberas inte av matsmältningsorganet, så den intramuskulära vägen ska användas. Maximal plasmakoncentration uppnås vid 1-2 timmar. Dess fördelning i hela organismen är acceptabel, även om den har en dålig diffusion till CSF. Det elimineras renalt oförändrat.

andra läkemedel

förutom ovanstående, klofamycin, amikacin och fluorkinoloner (moxifloxacin, levofloxacin, etc.) kan också betraktas som 2: a raden anti-tuberkulosläkemedel. De är läkemedel som introduceras för behandling av andra sjukdomar vars Anti-tuberkuloseffektivitet har visats, även om det finns liten global erfarenhet av deras användning. Liksom andra 2: a linjedroger bör de endast hanteras av erfarna pulmonologer. Cf, Ox och Cx absorberas av matsmältningskanalen. Ed kan endast användas parenteralt. Cf och amikacin korsar blod-hjärnbarriären med svårigheter, medan Ox och Cx gör det när det finns meningeal inflammation. Cf elimineras via gallvägen och Am och Ox via njurvägen. Cx gör det också delvis via njurväg och en betydande andel via gallväg.

tabell 1 visar de första linjens anti-tuberkulosläkemedel, deras verkningsmekanism, bacillärpopulation som de verkar på, dosering, huvudbiverkningar och vanligaste läkemedelsinteraktioner.2

riktlinjer för behandling av lungtubberkulos

riktlinjer för behandling av lungtubberkulos är väletablerade i vårt land, från konsensus i början av decenniet av 907, som hade bred spridning och praktisk tillämpning, som överskrider de olika specialiserade områdena med ansvar för hantering av tuberkulos (folkhälsomyndigheter, pulmonologer, infektologer, internister, primärvård, etc.).

under de senaste åren har vissa förändringar uppstått i behandlingsscenariot för lungtubberkulos hos HIV-negativa patienter som har modifierat det terapeutiska tillvägagångssättet till viss del. Dessa förändringar är huvudsakligen:

–inverkan av invandring
– bättre kunskap om vissa prognostiska faktorer för återfall. –br> – utseende på marknaden av nya kombinerade terapeutiska formuleringar.
– utveckling av nya läkemedel och större erfarenhet av icke-dagliga behandlingar.

inverkan av invandring

i Navarra under de senaste fem åren har förekomsten av invandrare från utvecklingsländer med höga tuberkulosgrader ökat avsevärt. I själva verket är invandrarpopulationen i Navarra för närvarande cirka 10% av befolkningen.

invandrare som lider av tuberkulos genererar svårigheter med avseende på behandlingsöverensstämmelse, liksom uppföljningar och kontroller; allt detta som en följd av deras speciella socioekonomiska förhållanden och kulturella egenheter.

På samma sätt är hastigheten för förväntad resistens mot första linjens tuberkulostatika vanligtvis högre än den för den autochtoniska befolkningen, även om det i Navarra hittills inte har upptäckts någon signifikant ökning av resistens.8

detta fenomen av invandring kräver anpassning av terapeutiska riktlinjer med särskild tonvikt på att använda behandling av fyra initiala läkemedel för att minimera risken för resistens samt, om nödvändigt, föreslå direkt observerade behandlingsriktlinjer.

förbättrad kunskap om vissa prognostiska faktorer för återfall

de senaste gemensamma ATS / IDSA-rekommendationerna från 2003 om tuberkuloskontroll lägger särskild vikt vid vikten av två faktorer när man överväger behandlingens varaktighet.4 Dessa är: förekomsten av kavitation i början och persistensen av positiva kulturer två månader efter den första behandlingen. Med tanke på samstämmigheten av båda rekommenderas att förlänga den andra fasbehandlingen i ytterligare tre månader. Andra rekommendationer i detta dokument att markera är: vikten av att starta behandlingen tuberculost jacobtico hos patienter med hög misstanke om att ha sjukdomen (även i avsaknad av en diagnostisk bekräftelse för kontroll av tuberkulos i samhället och för att minimera spridningen) och ansvaret för de offentliga hälsovårdstjänsterna för att säkerställa behandlingsöverensstämmelse hos patienter med sociala problem och risk för övergivande. Dessa åtgärder, särskilt de första, rekommenderas inte eller är nödvändiga i vår miljö med tanke på de olika egenskaperna hos vårt hälsosystem.

behandlingstiden definieras inte bara av varaktigheten utan också av antalet administrerade doser, och behandlingen anses vara fullständig och potentiellt effektiv när det totala antalet schemalagda doser har administrerats på mindre än 150% av den planerade tiden.

några nya studier har belyst vikten av patientens vikt och näringsstatus innan tuberkulostatisk behandling påbörjas med avseende på risken för återfall. En studie visade att viktökning på mindre än 5% under de första två månaderna av behandlingen hos patienter med ett kroppsmassindex på mindre än 18, 5 kg/cm2 var förknippat med en högre frekvens av återfall efter två år (eller 2, 4).9 om dessa resultat bekräftas kan tillämpningen av enkla åtgärder som viktkontroll eller korrigering av näringsfaktorer i början av behandlingen förbättra effektiviteten hos tillgängliga behandlingar och förhindra återfall.

utseende på marknaden för nya kombinerade terapeutiska formuleringar

under de senaste åren har nya formuleringar med kombinationer av tre (RHZ) och fyra (RHZE) första linjens tuberkulostatika dykt upp i vårt land i doser som är lämpliga för de olika viktområdena. Dessa presentationer underlättar överensstämmelse utan möjlighet till partiell övergivande av något läkemedel, vilket undviker utseende av resistens. Alla nya rekommendationer insisterar på bekvämligheten med att använda denna typ av presentation av tuberkulostatika.

utveckling av nya läkemedel och större erfarenhet av icke-dagliga behandlingar

härledd från rifampicin (rifapentin), med en mycket längre halveringstid, gör det möjligt att föreslå med tillräckliga terapeutiska garantier behandlingar i fortsättningsfasen som administrerar en enda veckodos; dessa läkemedel är ännu inte tillgängliga i vårt land. Mer erfarenhet har också vunnits i effekten med konventionella läkemedel i denna typ av icke-dagliga behandlingar. Således har effekten av uppföljningsbehandlingar med doser två eller tre gånger i veckan av isoniazid vid kumulativa doser och rifampicin vid normala dagliga doser bevisats. Dessa behandlingar måste alltid övervakas direkt och kommer endast att användas till de patienter i vilka daglig medicinering inte kan garanteras (alkoholister, tiggare, fångar, kända icke-kompatibla etc.) eftersom deras effektivitet, även om den är bra, inte är densamma som med dagliga behandlingar.

goda resultat har rapporterats med de nya kinolonerna men de har ännu inte en etablerad roll som förstahandsläkemedel.

rekommendationer

tabell 2 listar de rekommenderade riktlinjerna för närvarande i vårt land för den allmänna befolkningen utan riskfaktorer och för de sjuka, invandrare från länder med hög resistans; det beskriver också andra föreningar som har visat sig vara effektiva och riktlinjer intermittenta; i dessa fall är det viktigt att behandlingarna alltid övervakas.

försök alltid använda första linjens läkemedel eftersom behandlingen annars är komplicerad, mindre effektiv och risken för resistens, biverkningar och intoleranser ökar avsevärt. När en av dem av någon anledning inte kan användas krävs alternativa riktlinjer. De villkor som ska säkerställas i dessa fall anges i tabell 3.

isolerings –och sjukhusåtgärder

om möjligt bör sjukhusvistelse undvikas och endast nödvändigt i fall av:

– komplikationer av sjukdomen (hemoptys, pneumotorax).
– speciella situationer eller svåra former av TB (andningssvikt, avancerad miliär TB, avancerad undernäring).
– dekompensation av komorbiditeter (DM, kol).
– iatrogeni eller allvarliga läkemedelsintoleranser.
– Dålig socio-familj eller ekonomisk situation.
– återbehandling med andra linjens läkemedel.

hos den bacilliferösa patienten bör en period av andningsisolering på två till fyra veckor i ett välventilerat enkelrum anges. Under denna tid besökare kommer att bära lämplig mask, främst vårdgivaren och, om möjligt, även patienten. Inga speciella försiktighetsåtgärder bör vidtas med formler (kläder, disk, etc.) men användningen av engångsvävnader rekommenderas. Vikten av adekvat näring och absolut avhållsamhet från alkoholkonsumtion under behandlingstiden bör betonas.

kontroller och uppföljning

under behandlingen noggrann uppföljning är nödvändig med tre grundläggande mål: 1. övervaka och stimulera korrekt medicinering, 2. för att övervaka den bakteriologiska utvecklingen genom sputumkultur och bacilloskopi, som är av särskild relevans kontrollen utförs två månader efter behandlingens början om dess positivitet utgör en markör för risk för terapeutiskt misslyckande och 3. tidig upptäckt av eventuella biverkningar av droger. Tabell 4 visar den anpassade uppföljningsmodellen som föreslås i tuberkulosförebyggande och kontrollprogram i Navarra2. Persistensen av positiva kulturer kommer att tvinga att ompröva behandlingen.

Definitioner I icke-botande behandlingar

terapeutiskt misslyckande. Utseende av positiva kulturer under behandling efter negativisering eller persistens av positivitet. I princip bör det göra misstänkt motstånd mot alla läkemedel som används om behandlingen utförs korrekt och kräver en verklig återbehandling.

återfall. Bakteriologisk aktivitet när patienten har ansetts botad efter korrekt behandling. Det leder vanligtvis inte till en ökning av resistens när den terapeutiska regimen var korrekt och väl avslutad. Deras frekvens, även under korrekt kemoterapi, varierar från 0% till 3% och uppträder vanligtvis under de första fem åren efter behandlingen.

partiell eller total avbrytande av medicinering. Om all behandling överges, liknar situationen den för återfall, med god känslighet för de använda läkemedlen. Om övergivandet är partiellt kan resistens mot icke-övergivna läkemedel uppstå, vilket skapar en situation som liknar terapeutiskt misslyckande.

dålig vidhäftning till behandlingen. De senaste ATS / IDSA4-rekommendationerna föreslår en intressant algoritm för hantering av terapeutiska avbrott som visas i Figur 1.

behandling vid resistens och förnyad behandling

behandlingen av patienter med resistens och förnyad behandling är komplex och måste alltid övervakas av en expertspecialist. Det finns inga fasta riktlinjer och beslut är alltid individuella men måste överensstämma med vissa rekommenderade premisser5:

1. Börja med att patienten är antagen till ett hänvisningscenter.
2. Designa det av expertpersonal i andra linjens läkemedelshantering.
3. Utför detaljerad och målinriktad historia av droger som tagits tidigare.
4. Associera minst tre läkemedel som aldrig använts tidigare eller utan eventuellt motstånd (väl associerat i tidigare system).
5. Använd det maximala antalet bakteriedödande läkemedel.
6. Inkludera alltid en aminoglykosid eller kapreomycin.
7. Akta dig för eventuell tvärdrogresistens. Framför allt: aminoglykosider och alla kinoloner.
8. Minsta tid:
a18 månader om det inte finns någon H och R.
b. 12 månader om det är möjligt att använda H eller R.
9. Strikt övervakning av behandlingen.
10. Associera aldrig ett enda läkemedel med en ineffektiv behandling.

behandling av tuberkulos i speciella situationer

leversjukdom

behandling av TB hos patienter med leversjukdom är problematisk av flera skäl. Å ena sidan metaboliseras vissa läkemedel i levern, så i en situation med leversvikt kan det öka plasmakoncentrationen av dem och öka halveringstiden med den därmed ökade toxiciteten. Å andra sidan kan hepatotoxiciteten hos vissa läkemedel orsaka sämre konsekvenser hos patienter med tidigare leversjukdom.

vid milda sjukdomar är det inte nödvändigt att ändra den vanliga regimen men noggrant övervaka patienten för tidig upptäckt av svår hepatotoxicitet 1.

När leversjukdom är svår rekommenderas det att bibehålla R-H-kombinationen på grund av dess effekt, men pyrazinamid bör undvikas eftersom det selektivt metaboliseras i levern10. Ett läkemedel som huvudsakligen utsöndras av njurarna (E eller S)installeras istället. 5

om leversjukdomen är tillräckligt signifikant för att undvika samtidig administrering av R och H bör en av följande riktlinjer användas: 2HES/16he1 om den dominerande skadan är kolostatisk eller 2res/10re5 om den främst är cytolytisk.

om leversjukdom är mycket svår och instabil kan en behandling utan hepatotoxiska läkemedel vara nödvändig. Denna behandling bör innehålla streptomycin, etambutol, fluorokinolon och ett annat andrahandsval. Även om det inte finns några exakta regler anser experter att denna regim bör pågå mellan 18 och 24 månader4.

njurinsufficiens

några av anti-tuberkulosläkemedlen har renal utsöndring så de bör undvikas eller åtminstone kräva övervakning av deras serumnivåer hos patienter med njurinsufficiens. Dessa inkluderar E, S, Kn, Cp och Cs5. I läkemedel som elimineras på en annan väg än njurarna är det inte nödvändigt att modifiera dosen1,4,11,12, det vill säga den konventionella behandlingen av R, H, Z bör inte modifieras, men vissa författare rekommenderar att dosen H begränsas till 200 mg/dag och Z till 20 mg/Kg/dag.

Cs eller Cm bör anpassas till blodnivåerna. Kinoloner elimineras renalt, särskilt ofloxacin. När clearance är mellan 20 och 50 ml/min halveras dosen och om den är mindre än 20 förlängs intervallet till 48 timmar1. Hos patienter som genomgår dialys ska behandlingen administreras efter sessionen. 1, 4, 5, 11 peritonealdialys är annorlunda så att samma riktlinjer inte kan antas; det är tillrådligt att styras av serumnivåerna av läkemedlen. Det bör noteras att patienter med njursjukdom i slutstadiet kan drabbas av samtidiga sjukdomar som diabetes, vilket kan uppstå med gastropares och därför minska absorptionen eller ta andra läkemedel som kan interagera med tuberkulostatika.

graviditet och amning

tuberkulos i sig bär en högre risk för modern och fostret än den rekommenderade behandlingen.4 barn av obehandlade tuberkulosmödrar kan födas med låg vikt och, även om de är sällsynta, kan drabbas av medfödd tuberkulos. 13,14

av de 5 första linjens läkemedel är den enda som har en väldefinierad teratogen effekt S15 på grund av dess toxicitet på det åttonde paret, vilket till och med kan ge dövhet. Denna effekt kan delas av kanamycin, amikacin eller kapreomycin. R, H och E kan användas under graviditet. Rifampicin kan, även om det är sällsynt, ge upphov till hypoprotrombinemi och bör därför övervakas med avseende på eventuell hemorragisk sjukdom hos nyfödda. Även om användning av pyrazinamid inte rekommenderas i vissa länder som USA, OMS16 och IUATLD17 inte kontraindicerar det och i Spanien rekommenderar SEPAR1 att det på grund av brist på tillräcklig erfarenhet inte ska användas under graviditet. Därför är det rekommenderade systemet 2RHE / 7RH.

av cykloserin och etionamid deras effekter är okända och fluorokinoloner orsakar artropati hos djur, så dessa läkemedel bör inte heller anges.

behandling med tuberkulostatika är vanligtvis inte en anledning att rekommendera avbrytande av graviditet, 18 om inte resistent TB är inblandad och en alternativ behandling krävs, i vilket fall en riskstudie bör genomföras.

När det gäller laktation har första linjens läkemedel låga koncentrationer i bröstmjölk (20% H och 11% resten) så att de inte ger toxiska effekter på nyfödda. Pyridoxin rekommenderas för mor och barn om hon tar H. fluorokinoloner ska inte användas.

narkotikamissbruk

vid alkoholism bör behandlingen vara densamma men alkoholkonsumtion bör avskräckas under hela behandlingen. Om leversjukdom samexisterar kommer de åtgärder som rekommenderas ovan att vidtas. Hos dessa patienter är antalet övergivanden eller terapeutiska misslyckanden vanligare. Alkohol, på grund av sin enzymatiska induktionskapacitet, kan sänka plasmanivåerna av R-H1.

hos advp-patienter bör den vanliga behandlingen inte ändras om det inte finns HIV-infektion. Dessa patienter är också dåliga komplikationer vid många tillfällen.

Övrigt

jejunum intestinal resektion påverkar absorptionen av R, vilket tvingar en ökning av dosen. Andra resektioner, även om de är omfattande, påverkar inte absorptionen av tuberkulostatika.

gastrektomi förändrar inte absorptionen av läkemedel mot tuberkulos. Så länge de inte kan administreras oralt kommer den parenterala vägen att användas.

biverkningar

hanteringen av dessa reaktioner bör alltid göras av en specialistläkare med erfarenhet av ämnet. De kan vara allvarliga förhållanden som kan äventyra patientens liv, så den första användbara åtgärden är tidig upptäckt av dem. Första linjens läkemedel, även om de i allmänhet tolereras väl, kan ha biverkningar (1 Tabell 5). Tabell 6 visar grupperna med högre risk.

i båda dessa riskgrupper och de med suggestiva tecken eller symtom som observerats under behandlingen bör noggrann klinisk och analytisk uppföljning utföras. Det finns inga fasta riktlinjer eller väldefinierade standardiserade protokoll; åtgärder måste vidtas från fall till fall.5 Först bör svårighetsgraden av tillståndet bedömas och effekterna av en överdos bör uteslutas, i vilket fall överdosen bör korrigeras. Om reaktionen är mild eller måttlig bör vi försöka att inte undertrycka drogerna, initiera symptomatisk behandling eller till och med ändra administreringsschemat.

om reaktionen är allvarlig ska patienten läggas in på sjukhus och behandlingen ska avbrytas tills kliniska och laboratorieförhållanden har normaliserats. Vanligtvis sker förbättring inom 3-4 veckor. Under denna tid bör utvecklingen av tuberkulos övervakas och om en allvarlig situation uppstår kan en alternativ behandling prövas, även med andra linjens läkemedel eller samma efter desensibiliseringsprogram. Detta bör inte göras vid allvarliga reaktioner som purpura, anafylaktisk chock, akut njursvikt, hemolys, retrobulbar optisk neurit, svår hepatit, exfoliativ dermatit, agranulocytos eller i HIV1.

Vissa författare rekommenderar samtidig användning av kortikosteroider och antihistaminer.

huvudsakliga biverkningar

Matsmältningsintolerans

de ansvariga läkemedlen kan vara R, H, Z eller Pt. Det är vanligtvis tillfälligt och endast i allvarliga fall krävs sjukhusvistelse för att använda parenteral administrering av behandling. Ibland kan det administreras via ett nasogastriskt rör. När patienterna tolererar intaget återinförs oral behandling uppdelad i 3 eller 4 doser och med tillsatt symptomatisk behandling. Så snart som möjligt bör standardregimen nås i ett enda dagligt intag.

levertoxicitet

de involverade läkemedlen kan vara H, de vanligaste (upp till 20% lider av icke-allvarlig höjning av transaminaser), R, Z och Pt. Den svåra formen representerar den farligaste komplikationen av tbc19-behandling men är lyckligtvis sällsynt (0, 5-4%). Riskgrupperna är äldre, alkoholister, narkomaner, AIDS-patienter och patienter med leversjukdom, 20 samt patienter som genomgår återbehandling. Kliniken liknar den för en viral hepatit så en av åtgärderna är att begära en bestämning av markörer för att utesluta ett infektiöst ursprung. Isoniazid kan orsaka leverskador antingen genom överkänslighet (tidig och svår) eller genom toxicitet hos dess mellanliggande metaboliter (mildare och ökande med ålder). Rifampicin kan vara giftigt med tre mekanismer; den vanligaste är kolostas på grund av konkurrens i bilirubinupptag, andra gånger beror det på att öka toxiciteten hos andra läkemedel, såsom H eller Z, genom enzymatisk induktion och slutligen, även om det är sällsynt, genom mekanism som liknar isoniazid.

Figur 2 visar SEPARS verkningsalgoritm för svår lever iatrogeni. Monoterapier bör alltid undvikas och man bör se till att patienten inte förblir utan behandling i mer än en vecka. Med tanke på komplexiteten i hanteringen av dessa patienter rekommenderas att de behandlas i specialiserade centra.1

neurologisk toxicitet

läkemedlet som huvudsakligen är involverat är H och dess toxiska effekt är polyneurit även om det är sällsynt med de doser som för närvarande används. Det förekommer oftare hos alkoholhaltiga eller undernärda patienter och manifesterar sig som parestesier i fötter och händer. Det behandlas med pyridoxin.

s kan orsaka periorala parestesier. Det bör undvikas hos patienter som lider av myastheni.

cykloserin hos psykiatriska patienter kan ha centrala effekter.

okulär toxicitet

det involverade läkemedlet är E som kan orsaka retrobulbar neurit och kan leda till blindhet. Det förekommer vid långvariga behandlingar och höga doser, så om behandling längre än två månader är nödvändig bör den vanliga dosen på 25 mg/K/dag därefter minskas till 15 mg/Kg/dag och oftalmologiska undersökningar ska göras varannan månad. Det bör undvikas hos patienter med nedsatt syn och hos barn. Njursvikt ökar sannolikheten för att det kommer att visas.21

hud-och överkänslighetsreaktioner

även om något av läkemedlen kan producera det, är den vanligaste reaktionen det akneiforma, exanthematiska eller urticariforma utslaget sekundärt till H eller Z. Det är vanligtvis mildt, förekommer i ansiktet och stammen och kräver ingen behandling eftersom det löser sig spontant om några veckor, men ibland är det nödvändigt att tillsätta antihistaminer eller kortikosteroider. Om reaktionen är svårare bör behandlingen avbrytas och läkemedlen återinföras en efter en tills den ansvariga parten identifieras. Återintroduktion av R kan orsaka en allvarlig överkänslighetsreaktion med hemolys och akut njursvikt och bör administreras i progressiva dagliga doser (150, 300, 450 och 600 mg).

mindre frekventa är de allvarliga reaktionerna som uppträder under den första månaden och består av utseende av pruritiska makuler som ibland åtföljs av periorbitalt ödem, myalgi, konjunktivit, feber, lymfadenopatier, huvudvärk, hepatosplenomegali och till och med anafylaktisk chock. I dessa fall måste patienten läggas in, behandlingen måste avbrytas och ärendet måste hanteras av specialister.

njurtoxicitet

r, särskilt om det tas oregelbundet eller vid full dos återintroduktion, kan leda till akut njursvikt. Därefter ska behandlingen sättas ut permanent och hemodialys vid behov. S och kapreomycin kan orsaka tubulär skada men är sällsynt vid vanliga doser.

andra

H kan orsaka humeral scapular capsulitis och ANA elevation.

Z kan orsaka hyperurikemi, podagra och diabetisk dekompensation. Protionamid kan också orsaka denna biverkning.

r orsakar influensaliknande syndrom.

tabell 7 visar det rekommenderade schemat för försök att återställa behandlingen och desensibilisera med tuberkulostatika enligt Tuberkulosriktlinjerna för specialistkliniker.5

slutsatser

den rekommenderade regimen i vår miljö för behandling av tuberkulos hos en patient utan riskfaktorer är 6 månader (2rhz / 4RH).

för att underlätta vidhäftning och förbättra toleransen bör tuberkulostatika administreras tillsammans som en enda daglig dos med kombinerade presentationer.

hos invandrade patienter från länder med hög primärresistens bör etambutol tillsättas under de första två månaderna.

i allmänhet tolereras första linjens läkemedel väl och har få biverkningar men dessa finns, kan vara potentiellt allvarliga och bör vara välkända.

behandlingen av patienter med resistens och återbehandling är komplex och bör utföras av en expertspecialist.

noggrann övervakning är obligatorisk i alla grupper som riskerar biverkningar mot antituberkulosläkemedel.

det är mycket viktigt att biverkningar på allvarliga läkemedel alltid hanteras av specialister med stor erfarenhet i dessa fall.

bibliografi

1. Föreskrifter om behandling och återbehandling av tuberkulos. SEPAR rekommendationer. Arbetsgrupp för det separata området. Arch Bronconeumol 2002; 38: 441-445.

2. Tuberkulosförebyggande och kontrollprogram i Navarra. Arbetsgruppen för tuberkulos. Nyhetsbrev från Folkhälsoinstitutet i Navarra (ISP): juli 2006 N 39, 1-16.

3. Tuberkulos: klinisk diagnos och hantering av tuberkulos och åtgärder för förebyggande och kontroll; Royal College of Physicians, London, 2006; 1 – 2.

4. American Thoracic Society; centra för sjukdomskontroll och förebyggande; Infectious Diseases Society of America. Behandling av tuberkulos. Am J Respir Crit Vård Med 2003; 167: 603-662.

5. Tuberkulosguide för medicinska specialister. 2003. Caminero Luna, HA. Internationella unionen mot tuberkulos och andningssjukdomar (UICTER). ISBN: 2-914365-13-6.

6. Riktad Tuberkulinprovning och behandling av Latent tuberkulosinfektion. Amerikanska Thoracic Society. Am J Respir Crit Vård Med 2000; 161: S221-S247.

7. Arbetsgruppen för tuberkulos. Nationell konsensus för tuberkuloskontroll i Spanien. Med Clin (Barc) 1992; 98: 24-31.

8. J. Castilla, M. Urtiaga, J. Hueto, J. Sola, I. Dorronsoro, L. Torroba et al. Utveckling i de epidemiologiska egenskaperna hos tuberkulos i Navarra (1994-2003). En Sist Sanit Navar 2005; 28: 237-245.

9. Han är en av de mest kända i världen. Brist på viktökning och återfallsrisk i en stor tuberkulosbehandlingsstudie. Am J Respir Crit Vård Med 2006; 174: 344-348.

10. USA: S Folkhälsovård. Levertoxicitet för pirazinamid som används tillsammans med isoniazid hos tuberkulospatienter. USA offentliga Healh Service tuberkulos terapi trial. Am Rev Respir Dis 1959; 80: 371-387.

11. Malone RS, fisk DN, Spiegel DM, Childs JM, Peloquin CA. Effekten av hemodi ukyl på cykloserin, etionamid, paraminosalicylat och klofazimin. Bröst 1999; 116: 984-990.

12. Ellard GA. Kemoterapi av tuberkulos för patienter med nedsatt njurfunktion. Nefrom 1993; 64: 169-181.

13. Davidson PT. Hantera tuberkulos under graviditeten. Lancet 1995; 346: 199-200.

14. Jana N, Vasishta K, Jindal SK, Khunnu B, Ghosh K. perinatalt resultat vid graviditeter komplicerade av lungtubberkulos. Int J Gynaecol Obstet 1994; 44: 119-124.

15. Varpela E. Hietalalahti J, Aro M. Streptomycin och dihidrostreptomycin under graviditeten och deras effekt på barnets innerörat. Scand J Respir Dis 1969; 50: 101-109.

16. Världshälsoorganisationen. Behandling av tuberkulos: riktlinjer för nationella program. 2: a upplagan. VEM / TB / 97220. Genève. Schweiz: Världshälsoorganisationen; 1997. (www.who.int/gth/publications/ttgnp/PDF/th97_220.pdf)

17. Enarson DA, Rieder HL, Arnodottis T, Treucq A. Tuberkulosguide för låginkomstländer, 4: e upplagan. Paris. Internationella unionen mot tuberkulos och lungsjukdomar. 1996.

18. Lyle MA. Behandling av tuberkulos under graviditeten. Am Rev Respir Dis 1980; 122: 65-79.

19. Van Aalderern WH, Knoester H, Knol K. Fulminant hepatit under behandling med Rifampicin, pyrazinamid och etambutol. Eur J Pediatrik 1987; 146: 215-343.

20. Yew WW, Leung, CC. Antituberkulosläkemedel och hepatotoxicitet. Respirologi 2006; 11: 699-707.

21. Migliori Gb, Raviglione Mc, Schaberg T, Davies Sub, Zellweger Jp, Grzemska M et al. Arbetsgruppen för ERS, WHO och Europa-regionen IUATLD. Tuberkuloshantering i Europa. Rekommendationer från en arbetsgrupp för European Respiratory Society (ERS), Världshälsoorganisationen (WHO) och internationella unionen mot tuberkulos och lungsjukdom (IUATLD) Europa Region. Euro Resp J 1999; 14: 978-992.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.