Articles

Progression av okulär Melanommetastas till levern | il kaos dell'ammonite

kommentar

Uveal melanom, med sällsynt undantag, metastaserar hematogent. Primära tumörceller som uttrycker höga nivåer av c-Met invaderar kärl av uveal melanom där de får tillgång till den allmänna cirkulationen.13 cirkulerande melanomceller svarar på en kemotaktisk gradient av stroma-cell-härledd faktor genom CXCR4 och hem till levern.14-17 det finns experimentella bevis för att enskilda melanomceller en gång i levern ger upphov till mikrometastaser.18-20 Det finns ytterligare experimentella bevis för att tumörer har kapacitet att förbli vilande. Vilande i detta sammanhang avser ett tillstånd där många tumörceller befinner sig i G0-fasen i cellcykeln, och den proliferativa hastigheten för de celler som inte finns i G0 kompenseras av apoptoshastigheten.21 Det finns också bevis för att en angiogen omkopplare styr övergången från avaskulära mikrometastaser till vaskulära metastaser.21,22 slutsatsen från den aktuella studien är att humana lever som innehåller metastatisk uveal melanom avaskulär stadium 1 metastaser verkar utvecklas genom steg 2 till större stadium 3 metastaser som uppvisar vaskularisering och proliferativ aktivitet i antingen en portal eller lobulär tillväxtmönster (Figur 7).

en extern fil som innehåller en bild, illustration etc. Objektets namn är nihms698642f7.JPG

Progression av okulär melanommetastas till levern genom steg 1, 2 och 3. A, i steg 1, upp till 50 occurm i diameter avaskulära aggregat av melanom (M) uppstår i sinusformiga utrymmen via leverarteriolen (A); blod strömmar i sinusformiga utrymmet från leverarteriolen och portalvenulen (PV) mot den centrala venen (CV); gallan strömmar i motsatt riktning mot en gallkanal (BD). B, i steg 2, aggregat av melanom koalescerar för att bilda 51 till 500 micrm i diameter av metastaser och co-opt portalen venule eller infiltrera lever lobule med förlust av hepatocyter, proliferation av stellatceller, och uppkomsten av pseudosinusoidala utrymmen. C, i steg 3, kan metastaser som mäter större än 500 OC i diameter växa i ett portalmönster där de adjungerar portal venule (PV). D, metastaser kan också infiltrera den hepatiska lobulen i det lobulära mönstret.

progressionen av andra levermetastaser än uveal melanom, såsom kolonkarcinom, ger insikt och sätter den aktuella studien i sammanhang.23 En föreslagen mekanism för progression av levermetastaser av uveal melanom är som följer. I levern filtreras metastatiska tumörceller genom det sinusformiga utrymmet. Här inducerar inlagda tumörceller proinflammatoriska faktorer som reglerar celladhesion till det sinusformiga endotelet.23 till exempel inducerar IL-18 som produceras av det sinusformiga endotelet tumör-och endotelproduktion av väteperoxid, vilket i sin tur främjar tumör–endotelcelladhesion och vaskulär endoteltillväxtfaktorberoende tumörcellsproliferation.23 dessa samlingar av melanomceller är nu metastaser i steg 1.

Samtidigt aktiveras hepatiska stellatceller och blir aktin–positiva myofibroblaster med glatt muskulatur. Dessa transformerade stellatceller invaderar den metastatiska tumören och ger en byggnadsställning för tumörtillväxt före utvecklingen av nya kärl (dvs angiogenes).23 hypotesen baserad på de histologiska fynden är att steg 2-metastaser som identifierats i den aktuella studien verkar ha uppstått från utvidgningar av kluster av steg 1-metastaser. Steg 2-metastaser innehöll pseudosinusoidala utrymmen fodrade av stellatcell–härledda glatta muskelaktin–positiva myofibroblaster. Detta utrymme kan representera ett expanderat fack mellan sinusformigt endotel och hepatocyter (utrymme för Disse). Steg 2 metastaser tycktes ta emot näring och syre via det interkalära kanalsystemet som tillhandahålls av dessa pseudosinusoidala utrymmen. Vidare kamouflerades metastaser i steg 2 när de efterliknade arkitekturen hos den omgivande leverparenkymen. Denna arkitektoniska likhet kan förklara svårigheten som finns för att upptäcka begynnande tillväxt kliniskt. När tumörerna växte ersatte de antingen leverlobulen (lobulärt tillväxtmönster) eller, när de var närvarande intill en portalvenule, utplånade och drev den omgivande leverparenkymen åt sidan (portaltillväxtmönster). Dessa tillväxtmönster kan vara relaterade till den första förekomsten av tumören i lobulen i den förra eller intill en terminal gren av portalvenen i den senare.23 Det finns ingen tidsmässig progression från lobulär till portal eller portal till lobulär tillväxtmönster underförstått. Den ovannämnda föreslagna utvecklingen måste valideras.

det finns likheter och skillnader mellan den aktuella studien och den enda tidigare studien12 av hans tologiska egenskaper hos metastatisk uveal melanom i levern. Den tidigare studien12 hittade en samling av 1 till 3 melanomceller i levern hos 1 av 6 patienter med uveal melanom som dog av icke-melanom orsaker. Metastatiska melanom som mätte 200 till 2000 kg i diameter hittades i lever av 16 patienter som dog av metastatisk uveal melanom.12 den tidigare studien12 använde en panmelanom immunhistokemisk antikropp, medan jag i den aktuella studien använde S100 och HMB45. I den aktuella studien var HMB45 starkt positiv hos 9 av 10 patienter och S100 var positiv hos 2 av 10 patienter, där HMB45 var känsligare än S100 för att detektera alla stadier av melanom i levern. Steg 1 och steg 2 metastaser kan vara inkonsekventa på hematoxylin-eosin fläckar och kan bli uppenbara med immunohisto-kemisk färgning för HMB45. Både den tidigare studien12 och den nuvarande studien visade en iögonfallande frånvaro av inflammatoriska celler i levern associerade med melanommetastaser. Även om den aktuella studien inte kunde utvärdera individuell metastatisk melanomcellöverlevnad i levern, indikerar den tidigare obduktionsstudien12 och experimentella modeller att få melanomceller kan överleva i levern under längre perioder för att leka metastaser.24 etableringen av melanomceller i levern är sannolikt ett stokastiskt fenomen som är relaterat till tumörbörda och de mekaniska egenskaperna hos celler som ligger i sinusformade utrymmen.

det finns bevis för att slutorganskontroll, i detta fall levern, är involverad i att begränsa progressionen av metastatiska tumörceller. Clinical25 och experimental26 studier har visat att det medfödda immunsystemet (i synnerhet naturliga mördarceller som bor i levern och kallas ”pit” – celler) eliminerar metastatiska uveala melanomceller som misslyckas med att uttrycka HLA klass i-antigen. Det finns också några bevis för att åldrade, polariserade makrofager i levermikromiljön bidrar till metastatisk uveal melanomprogression.27 mitt laboratorium har nu experimentella bevis för att leverproduktion av pigmentepitel-härledd faktor kontrollerar mikrometastatisk melanomprogression till metastaser (H. E. Grossniklaus, MD, H. Yang, MD, PhD och S. Crawford, DO, opublicerade data, 2010). Pigmentepitel-härledd faktor är ett substrat för matrismetalloproteinaser typ 2 och 9.28 Matrismetalloproteinaser typ 2 och 9 produceras av tumörceller och utlöser den angiogena omkopplaren under karcinogenes.29 Det är troligt att melanomcellsproduktion av matrismetalloproteinaser i levern så småningom försämrar leverns pigmentepitel–härledda faktor, vilket möjliggör mikrometastatisk Tumörprogression (inklusive angiogenes). Dessa fenomen kunde inte undersökas i den aktuella studien på grund av begränsad vävnadstillgänglighet.

den största svagheten i denna studie är bristen på demografiska data (inklusive kliniska historier), vilket undanröjer eventuell tidsmässig korrelation av händelser, inklusive laboratoriestudier. Demografiska data kan sannolikt förklara skillnader i resultat mellan denna studie och den tidigare obduktionsstudien.12 En annan svaghet är att det fanns begränsad vävnad tillgänglig för att utvärdera rollen för immunsvaret, pigmentepitel–härledd faktor och matrismetalloproteinaser med avseende på metastatisk melanomprogression. Dessa studier kommer att utföras när mer vävnad blir tillgänglig. Den föreliggande studien ger en ram för framtida utvärdering av levermetastatisk uveal melanom.

resultaten i den aktuella studien visar att, viktigare, subkliniska steg 1-metastaser finns i lever av patienter med metastatisk uveal melanom. Dessa små tumörer uppvisar tecken på vila, inklusive intetsägande nukleära cytologiska egenskaper och frånvaro av mitotisk aktivitet. När tumörer utvecklas och förstoras blir de vaskulära och mitotisk aktivitet kan påvisas. Sådana fynd tyder på att levern kontrollerar Tumörprogression, inklusive förändringar i medfödd immunitet, makrofagåldring och pigmentepitel–härledd faktornedbrytning. Hypotesen genererad från den aktuella studien är att Zimmerman et al8-effekten av ökade kliniskt detekterbara metastaser som toppar ungefär 2 år efter behandling av det primära uveala melanomet är resultatet av ett stokastiskt fenomen av tumörbörda och förlusten av tumörundertryckning i slutorganet. Ytterligare experiment och patologisk utvärdering bör så småningom bevisa eller motbevisa denna hypotes.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.