Articles

prognostiska Nomogram för primära höggradiga Gliompatienter hos vuxna: En retrospektiv studie baserad på Seer-databasen

Abstrakt

syfte. I vår studie syftade vi till att undersöka riskfaktorer som påverkar total överlevnad (OS) och CANCERSPECIFIK överlevnad (CSS) hos vuxna gliompatienter och att utveckla och utvärdera nomogram. Sätt. Primär höggradig gliomas patienter hämtas från surveillance, epidemiology and end results (SEER) Databas, mellan 2004 och 2015, då de slumpmässigt tilldelas en träningsgrupp och en valideringsgrupp. Univariata och multivariata Cox-analysmodeller användes för att välja variablerna signifikant korrelerade med prognosen för höggradiga gliompatienter. Och dessa variabler användes för att konstruera nomogrammen. Därefter användes concordance index (C-index), kalibreringsplott och mottagaroperationsegenskaper (ROCs) kurva för att utvärdera noggrannheten hos nomogrammodellen. Dessutom användes decision curve analysis (DCA) för att analysera fördelarna med nomogram och prognostiska indikatorer som vanligtvis används i klinisk praxis. Resultat. Totalt 6395 bekräftade gliompatienter valdes från Seer-databasen, uppdelad i träningsuppsättning (n =3166) och valideringsuppsättning (n =3229). Ålder vid diagnos, tumörkvalitet, tumörstorlek, histologisk typ, kirurgisk typ, strålbehandling och kemoterapi screenades ut av Cox analysmodell. För OS nomogram var C-indexet för träningsuppsättningen 0,741 (95% CI: 0,751-0,731) och valideringsuppsättningen var 0,738 (95% CI: 0,748-0,728). För CSS nomogram var C-indexet för träningsuppsättningen 0,739 (95% CI: 0,749-0,729) och valideringsuppsättningen var 0,738 (95% CI: 0,748-0,728). Nettovinsten och nettominskningen i inverventioner av nomogram i beslutskurvanalys (DCA) var högre än histologisk typ. Slutsats. Vi utvecklade nomogram för att förutsäga 3 – och 5-åriga OS – priser och 3-och 5-åriga CSS-priser hos vuxna högkvalitativa gliompatienter. Både träningsuppsättningen och valideringsuppsättningen visade god kalibrering och validering, vilket indikerar nomogrammets kliniska tillämplighet och goda prediktiva resultat.

1. Introduktion

bland vuxna är gliom de vanligaste primära hjärntumörerna och står för mer än 70% av primära maligna hjärntumörer . Enligt Världshälsoorganisationens klassificeringskriterier kategoriseras gliom som lågkvalitativa gliom (I-II) och högkvalitativa (III-IV) gliom . De högkvalitativa gliomerna är svåra att behandla på grund av deras lätta invasion av omgivande parenkym, vilket ger hög dödlighet och dålig prognos. Många studier undersökte de faktorer som påverkar prognosen för gliom, inklusive ålder vid diagnos, histologisk typ, tumörvolym, tumörkvalitet, molekylära markörer (1p19q-kodeletion, IDH-tillstånd, p53-tillstånd, etc.) och omfattningen av kirurgisk resektion. Relevanta studier visade att överlevnadstiden för lågkvalitativt gliom var lång och överlevnadstiden minskade gradvis med ökningen av tumörkvalitet; dessutom var effekten av kirurgisk resektion på prognosen kontroversiell. Vissa studier drog dock slutsatsen att förlängningen av kirurgisk resektion effektivt kunde förbättra prognosen . Baserat på ovanstående faktorer finns det därför ingen effektiv metod för att utvärdera prognosen för primära höggradiga gliom under behandlingens gång. Det saknas också en effektiv modell för att förutsäga överlevnaden hos patienter med epidemiologiska data, patologi och kirurgisk behandling.

det är en vanlig statistisk metod för klinisk forskning för att konstruera nomogrammodellen för kliniska riskfaktorer. Nomogrammet värderar de oberoende riskfaktorerna och syntetiseras sedan i en intuitiv skala studiemodell med stark förutsägbarhet och specificitet för tumörens prognos. Hittills har nomogram inte tillämpats för vuxna patienter med primära högkvalitativa gliom.

Sammanfattningsvis använde vi Seer-databasen för att screena flera oberoende riskfaktorer, konstruera nomogram av primära högkvalitativa gliompatienter hos vuxna och utföra extern validering.

2. Metoder

2.1. Hämta Information från SEER-databasen

all data som används i vår studie kom från Seer-databasen, som har godkänts för allmän användning av den lokala etikutskottet. Så vår studie krävde inte ett lokalt etikgodkännande eller ett uttalande. Patienterna valdes från Seer-databasen som diagnostiserades med primärt höggradigt gliom från 2004 till 2015 och vars tumörplats och histologiska typkoder hänvisades till i International Classification of Diseases for Oncology, tredje upplagan (ICD-O-3). Det var främst inriktat på primära höggradiga gliom hos vuxna, så inklusionskriterierna inkluderade (1) första primära maligna gliom, vilket eliminerar patienter med fler andra primära cancer; (2) ålder>14; (3) III-IV-kvaliteter gliom, vilket eliminerar okänd klassificering; (4) stora primära platser för gliom: frontallob, temporal lob, parietallob, occipital lob, överlappande hjärnskada (C71.1, C71.2, C71.3, C71.4, C71.8); (5) stora histologiska typer av gliom: astrocytom, oligodendrogliom, glioblastom och blandat gliom (M9400, M9450, M9440, M9382); (6) storleken på gliom (den registrerade den största dimensionen av den primära tumören i millimeter): exklusive osäkra poster och ogiltiga poster fick vi en minimun på 1 mm och en Maximun på 177 mm; (7) kirurgisk Typ inklusive ingen operation, subtotal resektion, grov resektion och resektion av hjärnlob; (8) lateralitet inklusive vänster, höger och inte en parad plats; (9) exklusive patienter av okänd ras och okänd civilstånd; (10) specifik information om strålbehandling och kemoterapi, vilket eliminerar okänd information. Totalt 6395 gliompatienter valdes ut enligt screeningkriterierna och delades slumpmässigt in i en träningsuppsättning på 3166 patienter och en valideringsuppsättning på 3229 patienter.

de valda variablerna innehöll ålder, kön, ras, civilstånd, tumörkvalitet, plats, histologisk typ, tumörstorlek, lateralitet, kirurgisk typ, strålbehandling, kemoterapi, strålningssekvens med kirurgi (Tabell 1). OS-priser och CSS-priser valdes som forskningsindex i denna studie.

2.2. Statistik och analys av variabler

de optimala gränsvärdena för ålder och tumörstorlek valdes med hjälp av X-tile-programmet, och de två kontinuerliga variablerna omvandlades till klassificeringsvariabler. SPSS 22.0 (IBM) programvara användes för att genomföra univariat och multivariat Cox regressionsmodell för att screena alla variabler. Statistisk signifikans accepterades på p <0,05 nivå. Därefter screenades sju indikatorer med signifikant statistisk signifikans, inklusive ålder, tumörkvalitet, histologisk typ, tumörstorlek, kirurgisk typ, strålbehandling och kemoterapi (Tabell 2 och 3). Kaplan-Meier-metoden och log-rank-testet användes för överlevnadsanalys. Förutom R3.6.1-versionen användes för att rita överlevnadskurvorna.

2.3. Konstruktion och verifiering av Nomogram

nomogrammen konstruerades av de sju index som screenades av statistik. De konstruerade nomogrammen testades av träningsuppsättningen och valideringsuppsättningen och utvärderades av C-index, kalibreringsdiagram och ROC-kurva, inklusive graden av differentiering mellan det förutsagda värdet och det sanna värdet, det förutsagda resultatet samt känsligheten och specificiteten. Dessutom användes DCA för att jämföra nomogrammen och histologisk typ och för att testa nettovinsten och nettoreduktionen i inverventioner mellan dem. Nomogrammen och analyskurvorna ritades av R3.6. 1-versionen, och de senare bilderna kombinerades och ordnades av Adobe Illustrator CS6.

3. Resultat

3.1. Data från Seer-databasen

tabell 1 visade grundinformationen för de valda variablerna. Medianöverlevnadstiden för träningsuppsättningen och valideringsuppsättningen var 10 månader och 10 månader och den genomsnittliga överlevnadstiden var 17,9 och 18,7, medianåldern var 61 och 61. X-tile-programmet valde de optimala cutoff-punkterna för ålder och tumörstorlek i träningsuppsättningen. Resultaten av ålder var 56 år och 75 år och tumörstorleken var 27 mm och 44 mm (Figur 1). När det gäller ras stod Vita för mer än 90% av befolkningen; graden av tumör var huvudsakligen grad IV och stod för mer än 90%; dessutom var tumörens primära plats huvudsakligen frontal lob, som nådde mer än 30%; den huvudsakliga histologiska typen var glioblastom, som nådde mer än 85%.

3.2. Utveckling av nomogrammet

den univariata Cox-regressionen användes för att erhålla statistiskt signifikanta indikatorer inklusive ålder, civilstånd, tumörkvalitet, lateralitet, plats, histologisk typ, tumörstorlek, kirurgisk typ, strålbehandling, kemoterapi och strålningssekvens med kirurgi, dessutom civilstånd, lateralitet, plats och strålningssekvens med kirurgi uteslöts av multivariat Cox-regression. Därefter konstruerades nomogrammen baserat på sju statistiskt signifikanta indikatorer: ålder, tumörkvalitet, storlek, histologisk typ, kirurgisk typ, kemoterapi och strålbehandling (Figur 2). 3-och 5 – åriga OS-priser och 3-och 5-åriga CSS-priser bedömdes med nomogram för att beräkna motsvarande poäng. Sedan, i Tabell 4, beräknade vi prognostiska riskpoäng för varje riskfaktor och 3-årig, 5-årig överlevnad i nomogram (Tabell 4). Enligt OS-och CSS-poängen för varje patient i träningsuppsättningen använde vi X-tile-programvara för att dela upp riskpoängen i tre grupper, nämligen låg risk, medelrisk och hög risk (Figur 3).


(a)

(b)


(a)
(b)

figur 2
nomogrammen för förutsägelsen av 3 – och 5-åriga OS och CSS hos vuxna gliompatienter baserat på träningsuppsättningen.

Variable Risk score of OS Risk score of CSS
Age(years)
<56 0 0
56-75 28 25
>75 50 46
Grade
GradeIII 0 0
GradeIV 14 13
Histological
Mixed glioma 23 23
Astrocytoma 82 79
Glioblastoma 100 100
Oligodendroglioma 0 0
Size(mm)
<26 0 0
27-44 8 7
>44 17 16
Surgery
No surgery 46 45
Subtotal resection 45 14
Gross resection 0 0
Resection of lobe of brain 13 12
Radiotherapy
Yes 0 0
No/unknown 26 24
Chemotherapy
Yes 0 0
No/unknown 28 27
3-year survival probability
0.9 15 18
0.5 106 106
0.1 165 162
5-year survival probability
0.9 2 6
0.5 93 94
0.1 152 150
Abbreviations: OS: overall survival; CSS: cancer-specific survival.
Tabell 4
prognostisk riskpoäng från nomogram.

3.3. Effektverifiering av Nomogram

Vi genomförde intern utvärdering och extern validering av nomogrammen. AUC-värdena för 3-och 5-åriga OS-priser i träningsuppsättningen var 0,767 och 0,778, och i valideringsuppsättningen var 0,759 och 0,768 (Figur 4). AUC-värdena för 3-och 5-åriga CSS-priser i träningsuppsättningen var 0,771 och 0,779, och i valideringsuppsättningen var 0,766 och 0,767 (Figur 4). Dessutom erhölls högt område under ROC-kurva i båda grupperna. Resultaten av 3-och 5-åriga OS-och CSS-hastigheter för både träningsuppsättningen och valideringsuppsättningen i kalibreringsdiagrammen var tillfredsställande och kvaliteten på kalibreringen var hög (Figur 5). Dessutom användes DCA för att jämföra nomogrammen med den histologiska typen av gliom, och nettovinsten och nettoreduktionen i inverventioner av nomogram var högre än andra i jämförelsen av 3 – och 5-åriga OS-och CSS-priser (figurerna 6 och 7).

4. Diskussion

tidigare studier har diskuterat effekten av en enda riskfaktor på prognosen för gliom ensam, och antalet citerade kliniska fall var begränsat, med endast enstaka, småprovstudier. I vår studie, ur perspektivet av multicenter, storprov, Seer-databas och nomogrammodell kombinerades för att förutsäga 3-och 5 – åriga OS och CSS för primära högkvalitativa gliompatienter, och tillfredsställande resultat erhölls vid extern validering. Vid verifiering av nomogram, jämfört med histologisk typ, var nettovinsten och nettoreduktionen i inverventioner av nomogram högre än den histologiska typen, vilket ytterligare bevisade nomograms kliniska genomförbarhet. Man kan dra slutsatsen att de konstruerade nomogrammen hade bra värde för att förutsäga klinisk prognos.

vår studie baserades på de epidemiologiska egenskaperna hos primära högkvalitativa gliom. Först var gliom den vanligaste primära intrakraniella tumören, vilket representerade 81% av maligna hjärntumörer; även om de var relativt sällsynta orsakade de betydande dödlighet och dålig prognos . Maligna höggradiga gliom var också diffust infiltrativa lesioner som ofta infiltrerade några viktiga omgivande funktionella områden och allvarligt påverkade patienternas livskvalitet . Men inte alla typer av gliom uppträdde konsekvent på ett malignt sätt, heterogeniteten (vad gäller histologi, grad, kliniska resultat och genomik) ökade komplexiteten i riskfaktorforskning i gliom . För det andra hade epidemiologi undersökt ett antal potentiella riskfaktorer, men endast genetiska faktorer, joniserande strålning och en minskning av risken genom historia av allergier eller atopisk sjukdom (er) hade visat sig vara associerad med gliom . Därför finns det fortfarande stora defekter i den effektiva förutsägelsen av prognosen för högkvalitativa gliom.

i träningsgruppen var ålder statistiskt signifikant i analysen av prognostiska faktorer, med en associerad risk på 2.606 (95% CI: 2.288-2.967) för ålder över 75 år, liknande en annan studie . Vidare var differentieringsgraden för varje åldersgrupp i multivariat cox-regressionsanalys mycket signifikant. Relaterad studie har visat att förekomsten av gliom ökar med åldern . Det kan vara relaterat till nedgången i äldres tolerans mot operationen, på grund av de äldres dåliga fysiska tillstånd skulle operationen orsaka stor skada på kroppen. Flera studier bekräftade att förekomsten av cancer ökade med åldern, särskilt efter 65 år . Dessutom, med ålderstillväxten, skulle äldres immunsystem vara feljusterat , antitumörsystemets funktion skulle minska och cellernas reparationsförmåga skulle vara svag . Dessa faktorer ledde till dålig återhämtning hos äldre efter klinisk behandling. Ras och civilstånd var mer komplexa faktorer , såsom uppmuntran och stöd från partner, olika ekonomiska omständigheter och olika omfattande behandlingar .

Nästa, när det gäller tumörkvalitet, inkluderade nomogrammen endast gliom III och IV, eftersom prognosen för högkvalitativa gliom var mycket sämre än för lågkvalitativa gliom. Jämfört med lågkvalitativa gliom uppvisade de högkvalitativa gliomerna en hög grad av kraftig tillväxt och tumörangiogenes ökade. Detta kan vara relaterat till III/IV gliompatienter med högt uttryck av O6-metylguanin-DNA-metyltransferas (MGMT) promotormetylering, 1p19q co-deletion, isocitratdehydrogenas (IDH) genmutationer . På samma sätt korrelerades vinst på 19P och grad III histologi negativt med prognosen för patienter med gliom .för histologisk typ visade den multivariata cox-regressionsanalysen att prognosen för glioblastom och astrocytom var sämre än andra typer. Glioblastom hade en hög grad av malignitet och kännetecknades av snabb proliferation och stark invasivitet . Hög expression av CD44 och lägre expressionsnivå av CNTN3 var båda relaterade till den dåliga prognosen för glioblastom. Dessutom kan astrocytom vara relaterat till det faktum att TN-C-immunopositivitet noterades i ECM av fibrotisk stroma i mycket maligna hjärntumörer och längs tumörgränsen särskilt i höggradiga astrocytom eller pdok2-protein uttrycktes starkt .

i vår studie var platsen för höggradiga gliom endast statistiskt signifikant i univariat cox-regressionsanalys. Frontalloben var den huvudsakliga primära platsen för gliom, vilket kan vara relaterat till gliomas genuttryck . Relevant studie hade visat att när de flesta gliompatienter testade positivt för FFT-1 var tumören mest involverad i frontalloben . Även den primära platsen för tumören var associerad med den kirurgiska typen, till exempel hade hjärnstammen, som hade en hög postoperativ dödlighet, mycket begränsade kirurgiska alternativ .

även när det gäller tumörstorlek ökade den associerade risken med ökningen av tumörstorlek, eftersom många andra faktorer beaktades för denna riskfaktor . Till exempel kunde det större gliom endast behandlas med kemoradioterapi eller partiell resektion på grund av det stora utbudet av infiltration och mer invasion av omgivande parenkymala områden. Däremot var behandlingen av små gliom mer selektiv och den omfattande resektionen kunde användas som referens. Denna typ av operation hade dock en stor skada på patienterna och påverkade också patienternas överlevnadstid, tumörstorleken som en riskfaktor behövde ytterligare studier.

bland de relevanta riskfaktorerna som studerades var påverkan av kirurgisk resektionsintervall på prognosen kontroversiell. Det var välkänt att omfattningen av resektion påverkade kliniska resultat tillsammans med OS . De kirurgiska typerna av hjärntumörer valdes för analys. Enligt överlevnadsanalyskurvan (figur 8) differentierades brutto resektion signifikant från subtotal resektion, och resektion av hjärnlob och brutto resektion hade liknande effekter. Kliniska bevis för val av kirurgiska typer saknades emellertid, och bevis som stöder användningen av förlängd resektion av gliom var fortfarande otillräckliga, särskilt i gliom av lägre kvalitet där neurologiska underskott kan leda till långvarig funktionshinder . Vissa studier föreslog dock fortfarande att mer omfattande resektion av både lågkvalitativa och högkvalitativa gliom kan förbättra OS, progressionsfri överlevnad och överlägsen livskvalitet . Överlevnadstid, funktionell återhämtning och tumöråterfallshastighet förbättrades alla med ökningen av resektionsintervallet . Vissa studier har försökt identifiera prediktorer för postoperativ anfallskontroll efter kirurgisk resektion av gliom; brutto-total resektion visade sig vara en signifikant prediktor i detta avseende . Signifikant resektion av diffusa, infiltrerande lågkvalitativa gliom maximerade anfallskontrollen och orsakade inte nödvändigtvis permanenta neurologiska underskott . Dessutom har brutto resektion visat sig vara effektiv vid kontroll av postoperativ epilepsi . I allmänhet förblev riskfaktorn för kirurgisk Typ att studeras, och resektion av hjärnans lob samlades också in i Seer-databasen och befanns vara statistiskt signifikant, vilket gjorde det till en lovande forskningsriktning.


(a)

(b)

(c)

(d)


(a)
(b)
(C)
(d)

figur 8
överlevnadsanalyskurva för kirurgiska typer av nomogram för träning och valideringsuppsättning. Figur (a) är överlevnadsanalyskurvan för OS i träningsuppsättningen. Figur (b) är överlevnadsanalyskurvan för OS i valideringsuppsättning. Figur (c) är ÖVERLEVNADSANALYSKURVAN för CSS i träningsuppsättning. Figur (d) är ÖVERLEVNADSANALYSKURVAN för CSS i valideringsuppsättning.

i denna studie var strålbehandling och kemoterapi också viktiga prognostiska faktorer. I klinisk praxis användes strålbehandling vanligtvis för 2 till 3 cm invasiva tumörer. I en klinisk studie av glioblastom var medianöverlevnadstiden för patienter som fick strålbehandling enbart 12,1 månader, vilket motsvarar medianöverlevnadstiden i denna studie . Dessutom hade patienter med Mgmt-metylerad bättre progressionsfri och total överlevnad än de utan metylering vid behandling med strålbehandling och temozolomid . En annan studie av oligodendrogliom visade signifikanta förbättringar i överlevnad hos patienter som fick kemoterapi med prokarbazin, vincristin och lomustin . Dessutom jämförde vi effekterna av kirurgi och strålbehandling på prognosen (Figur 9). Det var tydligt att en kombination av kirurgi och kemoterapi har den bästa prognosen. Intressant är kemoterapi bättre än kirurgi på lång sikt. Detta kan vara relaterat till patientens äldre ålder, den högre graden av malignitet hos tumören och den större skadan av operationen till patinetterna. Därför, i klinisk praxis, för patienter med högkvalitativa gliom, bör den konservativa behandlingen som kemoterapi antas, och valet av operation måste vara försiktigt.


(a)

(b)

(c)

(d)


(a)
(b)
(C)
(d)

figur 9
överlevnadsanalyskurva för kirurgi och kemoterapi av nomogrammen för träning och valideringsuppsättning. Figur (a) är överlevnadsanalyskurvan för OS i träningsuppsättningen. Figur (b) är överlevnadsanalyskurvan för OS i valideringsuppsättning. Figur (c) är ÖVERLEVNADSANALYSKURVAN för CSS i träningsuppsättning. Figur (d) är ÖVERLEVNADSANALYSKURVAN för CSS i valideringsuppsättning.

ändå har vår studie några brister. På grund av ofullständiga genetiska register över patienter i Seer-databasen saknades gennivåstudier. SEER gav inte heller detaljerad information om postoperativ strålbehandling och kemoterapi, oavsett om det var återfall eller inte, vilket kan leda till vissa begränsningar av studieresultaten. Ännu viktigare, SEER-databasen gav inte omfattningen eller volymen av kirurgisk resektion. När det gäller rasval var vita majoriteten. Oundvikligen fanns det ras heterogenitet. Endast representativa platser och partiella histologiska typer av gliom valdes, så några speciella platser och sällsynta histologiska typer av gliom diskuterades inte.

5. Slutsatser

baserat på Seer-databasen använde vår studie flera oberoende riskfaktorer för att fastställa nomogram av 3-och 5-åriga OS-och CSS-priser för primära högkvalitativa gliompatienter och externa valideringar utfördes för att säkerställa noggrannheten och tillförlitligheten hos de konstruerade nomogrammen. Nomograms kunde uppskatta överlevnad exakt och ge riskbedömningar för vidare behandling av patienter med primära höggradiga gliom.

förkortningar

OS: total överlevnad
CSS: Cancer-specific survival
HR: Hazards ratio
CI: Confidence interval
ROC: Receiver-operating characteristic
AUC: Area under the curve
C-index: Concordance index
DCA: Decision curve analysis
SEER: Surveillance, epidemiology, and end results.

datatillgänglighet

i vår studie valdes Alla data från databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) på https://seer.cancer.gov/. Relevantdata kan nås genom korrekt begäran, från den första författaren.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några konkurrerande intressen.

Författarbidrag

Yi Yang och Mingze Yao har bidragit lika mycket till detta arbete. Shengrong Long, Chengran Xu och Lun Li designade och genomförde denna forskning. Yi Yang samlade all data, skrev manuskriptet och analyserade dem med Mingze Yao; Yinghui Li bidrog med poängdelen av nomogrammet, ritade bilderna och motsvarande tabeller; Guangyu Li hjälpte till att revidera manuskriptet.

bekräftelser

projektet stöddes av Vetenskaps-och Teknikprojektet i Shenyang (18-014-4-03) och vetenskaps-och Teknikprojektet vid utbildningsavdelningen i Liaoning-provinsen (LFWK201705).

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.